卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療原發性肝癌的效果及對血清腫瘤標志物的影響分析

作者簡介：范增慧，碩士研究生，主治醫師，研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。

【摘要】目的 分析卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼對原發性肝癌患者的治療效果及對血清腫瘤標志物的影響，為臨床治療提供參考。方法 選取2020年1月至2021年9月臨沂市中醫醫院收治的44例患者為對照組，接受侖伐替尼治療；選取2021年10月至2022年10月臨沂市中醫醫院收治的44例原發性肝癌患者為試驗組，接受卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療。比較兩組患者的臨床療效、血清腫瘤標志物水平及不良反應發生情況。結果 治療后，試驗組患者臨床療效優于對照組（P<0.05）；治療1、2個療程后，試驗組患者的甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、鐵蛋白（FERR）、異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組，且治療2個療程后血清腫瘤標志物水平均低于治療1個療程后（均P<0.05）；兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療原發性肝癌能夠有效改善患者病情，降低患者血清腫瘤標志物水平，且安全性較高，值得臨床應用。

【關鍵詞】卡瑞利珠單抗；侖伐替尼；原發性肝癌；血清腫瘤標志物

【中圖分類號】R575 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.05.0129.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.05.042

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）的發病誘因包括慢性乙型或丙型肝炎、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、黃曲霉素中毒等[1-2]?；颊咭壮霈F疲勞、上腹部疼痛、腹脹、黃疸、肝腫大等癥狀[3]。臨床治療PHC時常根據患者的肝癌分期及身體狀況，選擇手術切除、肝移植、放療、化療等方法[4]。早期診斷和治療對PHC預后至關重要。有研究表示，免疫治療能夠控制原發性肝癌患者的病情進展[5]?？ㄈ鹄閱慰故且环N免疫藥物，屬于蛋白酶體抑制劑類藥物，可抑制腫瘤細胞增殖[6]。侖伐替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，已經在多種實體瘤治療中顯示出較好的抗腫瘤活性[7]。目前，關于卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療原發性肝癌的臨床研究較少?；诖?，本研究旨在分析卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼對原發性肝癌患者的治療效果及對血清腫瘤標志物的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年9月臨沂市中醫醫院收治的44例原發性肝癌患者為對照組，接受侖伐替尼治療；選取2021年10月至2022年10月臨沂市中醫醫院收治的44例原發性肝癌患者為試驗組，接受卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療。對照組患者中男性28例，女性16例；年齡34～78歲，平均年齡（61.03±1.02）歲；體質量40～76 kg，平均體質量（53.23±5.33）kg；病程2～10個月，平均病程（6.78±1.23）個月；巴塞羅那（BCLC）[8]分期：B期9例，C期35例；肝功能Child-Pugh分級[9]：A級5例，B級20例，C級19例。試驗組患者中男性26例，女性18例；年齡33～77歲，平均年齡（55.23±1.23）歲；體質量40～75 kg，平均體質量（55.23±5.45）kg；病程2～10個月，平均病程（6.74±1.27）個月；BCLC分期： B期10例，C期34例；肝功能Child-Pugh分級：A級4例，B級20例，C級20例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），組間具有可比性。本研究經臨沂市中醫醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。納入標準：⑴符合《原發性肝癌診療規范（2017年版）》[10]中的診斷標準；⑵臨床評估為不可切除肝癌。排除標準：⑴合并其他惡性腫瘤者；⑵合并嚴重器質性損傷者；⑶肝功能衰竭期、肝性腦病、肝功能不全者；⑷對本研究使用藥物過敏者；⑸合并血液系統疾病者。

1.2 治療方法 對照組患者接受侖伐替尼治療：口服甲磺酸侖伐替尼膠囊（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20213718，規格：4 mg）：體質量<60 kg的患者服用劑量為8 mg/次，體質量≥60 kg的患者服用劑量為12 mg/次，1次/d。

試驗組患者接受侖伐替尼聯合卡瑞利珠單抗治療：侖伐替尼藥物及服用方式與對照組相同。在每個療程第1天將1瓶注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027，規格：200 mg/瓶）與0.9% NaCl注射液100 mL（石家莊四藥有限公司，國藥準字H13023202，規格：100 mL∶0.9 g）混合稀釋，搖勻后靜脈滴注給藥，滴注時間30 min。每4周為1個療程，兩組患者均連續用藥2個療程。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。治療2個療程后，采用實體瘤療效評價標準[11]對患者靶病灶情況進行評估。完全緩解（CR）：全部腫瘤病灶消失；部分緩解（PR）：靶病灶最長徑總和減少30％；疾病進展（PD）：靶病灶最長徑總和增加20％和（或）有新病灶出現；病情穩定（SD）：病灶變化介于PR和PD之間。疾病控制率（DCR）=[（CR＋PR＋SD）例數/總例數]×100%。

⑵血清腫瘤標志物水平。在治療前、治療1個療程后、治療2個療程后，囑患者在抽血前6～8 h內禁食，次日早晨采集4 mL空腹肘靜脈血，室溫下靜置30 min后，以3 800 r/min轉速，半徑10 cm，離心10 min，取血清。采用化學發光法檢測兩組患者血清腫瘤標志物水平，包括癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、糖類抗原199（CA199）及鐵蛋白（FERR），檢測中使用的試劑均由雅培公司提供。⑶不良反應發生情況。不良反應包括食欲下降、腹瀉、頭痛、精神萎靡、肝功能損害、皮疹、血壓異常、心功能異常、反應性毛細血管增生癥。不良反應總發生率=不良反應總發生例數/總例數×100%。

1.4 統計學分析 采用SPSS 26.0統計學軟件分析數據，計量資料用（x）表示，符合正態分布，方差齊者采用t檢驗，不符合正態分布或等級資料比較采用非參數秩和檢驗，重復測量資料采用重復測量方差分析；計數資料用[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 試驗組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

組別 例數 CR PR SD PD DCR

試驗組 44 9（20.45） 20（45.45） ? 2（4.54） 13（29.55） 31（70.45）

對照組 44 ? 4（9.10） 17（38.64） 5（11.36） 18（40.91） 26（59.10）

Z值 -2.095

P值 0.030

注：CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩定；PD：疾病進展；DCR：疾病控制率。

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組患者的血清腫瘤標志物水平比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。治療1、2個療程后，兩組患者AFP、CEA、CA199、FERR、PIVKA-Ⅱ水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組，治療2個療程后兩組患者血清腫瘤標志物水平均低于治療1個療程后，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 治療2個療程后，兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

隨著社會的發展，人們的生活水平不斷提高，糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝病、吸煙、飲酒等也成為誘發PHC的危險因素[12]。目前，手術切除及肝移植是公認的治療PHC最有效的方法，但PHC早期患者無特異性臨床癥狀，且其病情發展速度快，大部分患者就診時，病情已進展到中晚期。因此，為了提高肝癌患者生存期，探究其他有效的治療方法有較大意義[13]。侖伐替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等的活性，進而抑制腫瘤病理性血管的生成，對控制腫瘤生長起到積極作用[14-15]?？ㄈ鹄閱慰故且环N免疫檢查點抑制劑，可與免疫細胞上的PD-1受體結合，從而阻止PD-1與腫瘤細胞上的PD-L1結合，從而解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制，使免疫細胞能夠識別和攻擊腫瘤細胞[16]。

本研究結果顯示，試驗組患者臨床療效優于對照組，提示原發性肝癌患者應用卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療能夠提升療效。這與錢厚龍等[17]研究結果一致。分析原因為，侖伐替尼能夠抑制血管內皮生長因子受體，從而抑制腫瘤血管生成，減少腫瘤的血液供應和營養支持，抑制腫瘤生長。其聯合卡瑞利珠單抗阻斷PD-1與腫瘤細胞上的PD-L1結合，能夠激活免疫應答，發揮抗腫瘤作用，提高治療效果。

血清腫瘤標志物作為評估PHC患者療效的重要依據，已廣泛應用于臨床研究中。AFP能夠評估患者肝癌的嚴重程度；CEA能夠評估患者腫瘤生長情況；PIVKA-Ⅱ與腫瘤的血管侵襲和肝內外轉移相關；CA199與腫瘤復發及轉移有關；FERR是肝細胞中含量最多的鐵蛋白，當肝細胞受損時在血清中呈高表達狀態[18-19]。本研究結果顯示，治療

1、2個療程后，兩組患者AFP、CEA、CA199、FERR、PIVKA-Ⅱ水平均低于治療前，試驗組均低于對照組，且治療2個療程后血清腫瘤標志物水平均低于治療1個療程。說明卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼能夠有效降低患者腫瘤標志物水平。分析原因為，侖伐替尼通過抑制血管生成抑制腫瘤細胞增殖、侵犯血管和肝外轉移，對腫瘤的抵抗起到積極作用，卡瑞利珠單抗可以與腫瘤細胞表面PD-1受體結合，從而抑制腫瘤細胞的增殖和分裂，促進腫瘤細胞死亡，增強免疫細胞功能，提高免疫細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，從而有效降低血清腫瘤標志物水平。本研究結果還顯示，試驗組患者不良反應總發生率高于對照組，但組間比較差異無統計學意義，說明卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療原發性肝癌安全性較高，與陳燦敏等[20]研究結果一致。分析原因為，卡瑞利珠單抗與侖伐替尼聯合應用可解除機體的免疫抑制，使藥物發揮協同作用[21]，在治療原發性肝癌中具有安全性。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療原發性肝癌能夠提高臨床療效，降低患者血清腫瘤標志物水平，且安全性較高，值得臨床應用。

參考文獻

CAO W， CHEN H D，YU Y W，等.Changing profiles of cancer burden worldwide and in China： A secondary analysis of the global cancer statistics 2020 [J]. 中華醫學雜志英文版， 2021， 134（7）： 783-791.

張大闖， 馬富權， 馬富平， 等. 載藥微球與傳統C-TACE在治療乏血供型原發性肝癌中的臨床療效對比 [J]. 現代消化及介入診療， 2021， 26（6）： 689- 692.

路麗霞， 王榮琦. 原發性肝癌基層篩查與健康監測管理的研究進展 [J]. 中國全科醫學， 2023， （36）： 4505-4509.

邢家利， 金保， 徐崗， 等. 晚期不可切除肝癌的綜合治療 [J]. 中華普通外科雜志， 2022， 37（2）： 108-112.

石寧， 陳志鴻， 李巧， 等. 卡瑞利珠單克隆抗體聯合侖伐替尼一線治療不可切除肝細胞癌療效及相關因素分析 [J]. 中國實用外科雜志， 2022， 42（11）： 1286-1293.

黃小娟， 胡永奎. 介入聯合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗治療中晚期肝癌的療效觀察 [J]. 大醫生， 2023， 8（15）： 15-17.

張麗莎， 康明佳， 趙健. 肝細胞癌對侖伐替尼耐藥機制的研究進展[J]. 肝癌電子雜志， 2023， 10（2）： 37-40.

TSILIMIGRAS D I， AZIZ H， PAWLIK T M. Critical analysis of the updated Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）group guidelines[J]. Ann Surg Oncol， 2022， 29（12）： 7231- 7234.

佚名. 肝功能Child-Pugh分級標準 [J/CD]. 臨床普外科電子雜志， 2015， 3（3）： 64.

李民， 熊俊. 《原發性肝癌診療規范（2017年版）》解讀 [J]. 中國普通外科雜志， 2019， 28（7）： 785-789.

丁婕，戴旭，孟憲運，等. 實體瘤療效評價標準的研究進展[J]. 中國腫瘤臨床與康復， 2015， 22（9）： 1150-1152..

陳倩倩， 芮法娟， 倪文婧， 等.原發性肝癌的流行病學及其危險因素研究進展[J]. 中國全科醫學， 2024， 27（6）： 637-642.

朱方， 魏娟， 趙慧慧， 等. 侖伐替尼和卡瑞利珠單抗聯合TACE術治療晚期或不可切除肝細胞癌臨床療效 [J]. 東南大學學報（醫學版）， 2022， 41（4）： 557-561.

譚余平， 廖正銀. TACE聯合分子靶向藥物及免疫檢查點抑制劑治療肝癌的研究進展 [J]. 介入放射學雜志， 2022， 31（10）： 1027-1031.

王瑛， 袁鶴立， 趙利， 等. 清熱利膽自擬方對侖伐替尼聯合卡瑞麗珠單抗治療晚期原發性肝癌患者炎癥因子、免疫細胞水平和生活質量的影響 [J]. 現代中西醫結合雜志， 2021， 30（24）： 2664-2669.

張偉 ， 殷海濤 ， 周沖 ， 等 . 甲磺酸阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療原發性肝癌伴肺轉移一例 [J]. 國際腫瘤學雜志 ， 2020， 47（8）： 510-512.

錢厚龍， 李陽， 朱翔， 等. 卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療不可切除肝細胞癌的療效和安全性 [J]. 肝臟， 2023， 28（4）： 452-456.

黃建芳， 王怡， 陳怡， 等. 腫瘤標志物PIVKA-Ⅱ、AFP聯合纖溶二項DD、FDP檢測在原發性肝癌診斷中的應用價值研究 [J]. 中國衛生檢驗雜志， 2023， 33（20）： 2520-2523.

劉小龍， 宋歡， 劉昊. 血清PDGF、腫瘤標志物檢測在早期原發性肝癌診斷中的價值分析 [J]. 現代診斷與治療， 2023， 34（10）： 1519-1521.

陳燦敏， 王育衡. 卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療肝癌的效果及對腫瘤標志物的影響 [J]. 北方藥學， 2023， 20（7）： 164-166.

滕穎， 丁曉燕， 李文東， 等. 程序性細胞死亡受體1抑制劑聯合侖伐替尼治療晚期原發性肝癌的效果及不良反應 [J]. 臨床肝膽病雜志， 2021， 37（3）： 606-610.