IL-6在心血管疾病中的研究進展

胡哲夫 唐其柱 馮一洲 周晨亮

心腦血管疾病預后較差，近年來致死率仍處于較高水平[1]。研究證實，白細胞介素（IL）-6 在心肌組織中的水平與各種心血管疾病相關[2-3]。本文介紹IL-6 與心血管疾病相關性的研究進展。

1 IL-6概述

IL-6 是磷酸化的糖蛋白，其基因位于人類7 號染色體的短臂（7p21），由5 個外顯子和4 個內含子組成，編碼產物包含185 個氨基酸殘基。IL-6基因啟動子區域已鑒定出多個多態性位點[4-6]，包括-174G/C、-597G/A、-373AnTn 和-572G/C 等自然形成位點。IL-6的基因多態性與心腦血管疾病、代謝性疾病、風濕免疫病、肝病、腫瘤等多種疾病相關，如IL-6G（rsl800795）、C（rsl800796）、G（rs1800797）與骨質疏松、肝臟疾病等的發病機制存在一定關聯[5-6]。IL-6基因還存在種族和地域差異。

2 IL-6常見的信號轉導途徑

IL-6 可由多種細胞產生，在細胞分化增殖、電信號轉導、血管形成、腫瘤細胞生長、炎癥反應及免疫反應中發揮作用，涉及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等多種信號通路[7-9]。在IL-1 的刺激下，血管內皮細胞、巨噬細胞、單核細胞、成纖維細胞等多種細胞都可表達和分泌IL-6。IL-6 的經典信號轉導途徑是其與膜結合IL-6 受體（mIL-6R）結合后，形成IL-6/mIL-6R 復合物，繼而與膜結合蛋白gp130 結合，觸發下游信號轉導和基因表達。IL-6 的第2 種信號轉導途徑主要由可溶性IL-6 受體（sIL-6R）介導，IL-6/sIL-6R 復合物可結合gp130，激活不表達mIL-6R 的細胞。IL-6 的第3 種信號轉導途徑為轉呈遞。樹突狀細胞上mIL-6R 與IL-6 結合后，IL-6/mIL-6R 復合物被提呈給表達gp130 的T 細胞，進而激活T 細胞，啟動T 細胞的分化和擴增，而T 細胞可進一步分泌IL-6[10]。

3 IL-6與心血管疾病

3.1 IL-6與高血壓

高血壓是最常見的心血管疾病，其病因涉及遺傳、環境等多方面因素。交感神經、G 蛋白偶聯受體信號通路、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的激活均與其相關[11]。謝文博等[12]研究發現，血管緊張素（Ang）Ⅱ刺激人血管內皮平滑肌細胞后，IL-6 的表達和分泌增加，其不僅參與血壓升高的機制，還促進血管重構，加重炎癥反應。Liu 等[13]研究發現，與正常孕婦相比，妊娠高血壓患者在妊娠早期和缺氧時血清IL-6 水平顯著升高，且其升高的水平與高血壓及其并發癥的嚴重程度有關，同時，IL-6 還可引起肺動脈壓力升高。因此，監測IL-6 水平對于判斷妊高癥嚴重程度和發展具有重要的臨床價值。在動物實驗中，同樣發現血清IL-6 水平升高可加重高血壓的程度，促進RAAS 活化，加重水鈉潴留和心功能障礙[14]。

3.2 IL-6與心肌病

心肌病按照病因可分為原發性和繼發性[15]，按照病理生理機制可分為擴張型、肥厚型、限制型和其他類型。心肌病的個體差異較大，會不同程度的影響心臟功能，包括收縮、舒張、射血功能等。Gregolin 等[16]在對肝硬化心肌病大鼠模型的研究中發現，血清IL-6 水平與肝硬化性心肌病心肌肥厚程度、左心室質量、左心室質量與總心質量的比值、射血分數（EF）、短軸縮短率（FS）等指標的下降呈正相關，IL-6 的促炎作用參與破壞心臟的正常結構，可誘發心力衰竭（心衰）、心律失常等并發癥，還可影響心肌組織中鈣處理蛋白的正?；钚?，進一步加重心功能惡化。

應激性心肌病又稱為Takotsubo 心肌?。ㄐ乃榫C合征），心臟呈現章魚壺形態，其發病機制復雜，主要與急性壓力性應激有關。Scally 等[17]在1 項前瞻性多中心研究中招募了55 例應激性心肌病和51 名對照受試者，隨訪5 個月后，應激性心肌病患者血清IL-6 水平明顯高于對照受試者[（23.1±4.5）pg/mL 對（6.5±5.8）pg/mL，P＜0.001]，促炎癥因子如IL-6 的水平升高與心肌組織巨噬細胞浸潤、單核細胞亞群變化等相關，IL-6 可作為重要的生物標記物。

3.3 IL-6與心房顫動

心房顫動（房顫）為常見的心律失常，容易導致血流動力學異常，增加左心房血栓形成的概率。Wu 等[18]認為，術后房顫（POAF）是心臟手術后常見的并發癥，發生率為20%～40%，可增加患者其他疾病的發病率、住院時間和醫療費用。隨著人口老齡化和心臟外科手術的增加，POAF 帶來的負擔越來越嚴重。炎癥反應是POAF 重要的病理生理機制。POAF 發生時，炎癥小體激活，IL-1β 釋放，繼而誘導IL-6 釋放及下游P38、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和NF-κB 激活，引起炎癥反應[19]。在POAF 患者和POAF 無菌心包炎動物模型中，IL-6 和C 反應蛋白（CRP）水平均升高[19-21]。朱明利等[22]在1 項臨床研究中分析血清IL-6 水平與非瓣膜性房顫的關系及對房顫的診斷價值，結果表明房顫組中IL-6 及其他炎癥因子的水平高于對照組，且呈時間依賴性。陣發性房顫組與持續性房顫組相比，IL-6 水平的差異也有統計學意義。線性相關性分析發現房顫組左心房內徑（LAD）增大，提示左心房己發生結構重構，而IL-6 的表達水平與LAD 呈正相關，提示IL-6 作為重要的炎癥標志物，與房顫的發病及嚴重程度相關。

3.4 IL-6與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病的主要病因。研究表明，IL-6 可促進動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展，是預后的重要因素[23]。IL-6 對于血管內皮的破壞機制不僅在于促進巨噬細胞攝取低密度脂蛋白，加速脂質顆粒沉積，促進泡沫細胞形成，還可促進巨噬細胞高表達細胞黏附因子CD44，正反饋促進巨噬細胞分泌IL-6，通過增加血管內皮生長因子（VEGF）的產生，進一步加重炎癥反應，導致血管內動脈粥樣硬化斑塊形成。Tardif等[23]證實，秋水仙堿可通過抑制炎癥反應，降低IL-6 水平，從而降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、心肌梗死患者缺血性心血管事件的發生風險，有效改善臨床癥狀，提高心功能。

3.5 IL-6與心衰

心衰常伴隨心臟重構，如機械重構、電重構等，主要病理學機制為神經體液激活和血流動力學超負荷。感染是急性心衰（AHF）的常見誘因，AHF 中促炎途徑被激活。Vasques-Nóvoa 等[24]研究發現，IL-6 水平與AHF 較高的因心衰住院率和不良心血管事件死亡率相關，且獨立于經典的預后指標，IL-6 有望成為AHF 的新治療靶點。Perez 等[25]研究發現，IL-6 主要由輔助性T 細胞2（Th2）產生，可通過IL-6/gp130 信號通路上調心肌一氧化氮合酶7 表達，下調肌漿網Ca2+-ATP 酶（SERCA2）表達，引起心肌收縮功能下降。Huo 等[26]對壓力超負荷小鼠的研究發現，IL-6 可通過IL-6/STAT3 信號通路，促進下游炎癥因子的分泌，引起氧化應激反應，參與心衰發生和心臟重構。曾清清等[27]在大鼠高血壓性心衰模型中發現IL-6 水平與心肌間質重構呈正相關，提示IL-6 是心衰及心臟重構的重要標志物。

4 IL-6的靶向藥物

IL-6 的靶向治療方法主要分為3 類：直接阻斷IL-6基因表達，靶向阻斷IL-6 下游信號通路（如IL-6R、gp130），靶向阻斷Janus 激酶（JAK）/信號轉導和轉錄激活因子（STAT）途徑中的下游激酶或轉錄因子等。

目前研發的藥物主要為單克隆抗體。西魯單抗和西妥昔單抗[2]可直接靶向作用于IL-6 配體，通過mIL-6R 阻斷IL-6 經典信號轉導途徑或作用于sIL-6R 信號轉導途徑，但不阻斷IL-6 的轉呈遞。而針對IL-6R 的抗體，如tocilizumab 和sarilumab，可有效阻斷上述3 種IL-6 信號轉導途徑[28-29]。Traves 等[30]研究發現，托法替尼可通過阻斷JAK1介導的信號轉導通路，降低類風濕關節炎患者體內的相關炎癥因子水平，其中包括IL-6，從而達到治療目的。由于IL-6 與心血管疾病的相關性，上述藥物有望用于心血管疾病領域。Baldini 等[31]發現，在類風濕關節炎和骨髓增殖性腫瘤患者中，常伴有JAK-STAT 炎性信號通路的活化，進而增加心血管疾病的患病率，托法替尼和魯索利替尼可有效拮抗JAK1/2/3 信號通路，下調炎癥因子IL-6 的水平，降低動脈粥樣硬化、心肌缺血等不良心血管事件的發生率，改善患者預后。

5 小結

IL-6 作為重要的炎癥標志物，與多種心血管疾病相關。靶向IL-6 的藥物已應用于臨床，隨著基礎研究和臨床試驗的深入開展，此類藥物有望應用于心血管疾病。