高血壓左室肥厚的研究進展

劉莉 呂風華 李柄志 范澤宇 丁合心

高血壓是心血管疾病發病和進展的危險因素。高血壓引起的血流動力學超負荷可導致左心室結構改變，通常表現為左室肥厚（LVH）。LVH 對高血壓患者的預后有重要影響，及時甄別LVH，對高血壓患者進行精準分層管理治療，可減少心血管不良事件的發生。

1 高血壓LVH的流行病學

LVH 以心室壁增厚、心肌質量增加、心肌重構為特征，高血壓是LVH 最重要的危險因素。1 項前瞻性研究發現，收縮壓每增加19 mmHg，心電圖LVH（性別特異性Cornell 電壓與時間的乘積＞244 mV·ms）的患病率增加49%[1]。國外報道高血壓患者LVH 發生率為20%～40%，男性心電圖LVH 更常見，且LVH 與收縮壓和脈壓呈正相關[2]。然而，中國學者發現，女性高血壓人群的LVH 發生率比男性更高（P＜0.001），且較低的收縮壓對年齡和性別相關的左心室結構改變的影響更大[3]。此外，LVH 發病率具有種族差異性，在沒有高血壓病史的年輕卒中患者中，黑人患者的超聲心動圖顯示LVH發病率高于白人患者[4]。當存在肥胖等危險因素時，高血壓患者左室質量指數（LVMI）更高[5]。

與診室專業醫護人員在標準條件下按統一規范進行的血壓測量不同，24 h 動態血壓監測（ABPM）可以采用白天血壓、夜間血壓、24 h 平均血壓和晝夜血壓節律等參數描述血壓狀況，加強對心血管風險的評估，更能反映靶器官損害[6]。研究表明白大衣高血壓（WCH）是LVH 發展的危險因素，WCH 患者的LVMI 介于正常血壓患者與高血壓患者之間[7]，穩定的WCH 可能會進展為高血壓前期或高血壓，需定期監測ABPM，然而在隱匿性高血壓患者中，通過家庭血壓監測識別左室結構改變和舒張功能障礙優于ABPM[8]。因此，除高血壓人群外，對于血壓異常個體均需積極進行不同方式的監測，及時發現靶器官損害。

血流動力學過載、性別、種族、肥胖、糖尿病等均與高血壓患者左心室構型改變有關。根據LVMI 和相對壁厚（RWT）可以將左室異常構型分為3 種：向心性重構（LVMI 正常，RWT 增加），向心性LVH（LVMI 和RWT 均增加）和離心性LVH（LVMI 增加，RWT 正常）。離心性和向心性LVH患者的心肌做功高于左室正常構型和向心性重構患者[9]。中國發現高血壓前期和高血壓患者中離心性LVH 所占比例最高[10]，然而國外的1 項meta分析發現向心性重構是高血壓前期患者最常見的左室異常構型[11]，這尚需進一步討論。

2 高血壓LVH的形成機制

持續高血壓狀態下，適應性心臟肥厚在毛細血管密度降低、細胞內鈣超載、細胞凋亡、氧化應激及炎癥反應等機制參與下，最終發展為病理性心臟肥厚[12]。研究發現，正常血壓或血壓有效控制的患者都可出現LVH，這表明LVH 發病機制復雜，高血壓相關的壓力與容量負荷并非LVH 的唯一發病機制。

2.1 血流動力學因素

壓力超負荷和容量超負荷可造成心室重構。前者使并聯肌節增加，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族、β-拘留蛋白2（β-arrestin-2）、絲氨酸/蘇氨酸激酶（Akt）和鈣離子信號通路，引起心肌細胞纖維化，線粒體自噬也參與其中[13]，易引起向心性LVH，并可最終發展為射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）；后者導致并聯和串聯肌節均增加，引起心臟腔室擴張后將導致代償性的左室壁增厚，以維持一定的心輸出量，且可激活鈣離子/鈣調蛋白依賴激酶Ⅱ（CaMK Ⅱ）和蛋白激酶G（PKG），通過磷酸化肌絲蛋白促進LVH 發生[14]，易引起離心性LVH。

2.2 非血流動力學因素

過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）可引起高血壓。血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）是該系統中最重要的活性成分，可作用于血管緊張素Ⅱ受體-1（AT1R）促進心臟成纖維細胞活化，通過轉化生長因子-β（TGF-β）和細胞外調節蛋白激酶（ERK1/2）通路誘導人心臟成纖維細胞中生長因子上調[15]，還可激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，產生活性氧，促進氧化應激[16]，后者又可進一步激活金屬基質蛋白酶，降解細胞外基質蛋白，誘導心臟重構。此外，高血壓早期交感神經過度興奮[17]，去甲腎上腺素釋放增多，可導致miR-18a-5p 水平下降、缺氧誘導因子-1（HIF-1α）增加以及線粒體異常，進而導致心肌細胞肥大和纖維化[18]。

信號通路廣泛介導心肌肥厚。既往研究已證實MAPK、環磷酸鳥苷/蛋白激酶G（cGMP/PKG）、CaMK2 Ⅱ、磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/Akt、鈣調神經磷酸酶/活化T 細胞因子（CaN/NFAT）與心肌肥厚的關聯。動物實驗表明絲裂原活化蛋白激酶激酶（MKK）6 缺乏可引起p38α 激活受損、MKK3/p38γ/δ 過度磷酸化和增強雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號可導致心臟肥厚[19]。此外，Ang Ⅱ或壓力負荷可導致心肌細胞中消皮素D（GSDMD）異常激活，GSDMD 在內皮細胞中形成線粒體孔并誘導線粒體DNA 泄漏，激活cGMPAMP 合成酶-干擾素基因刺激因子（cGAS-STING）信號通路，STING 通過鉀離子的外流和膜擾動觸發經典的核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3-天冬氨酸蛋白水解酶1-消皮素D（NLRP3-Caspase1-GSDMD）軸，再次加重了GSDMD 介導的心肌肥厚[20]。轉錄因子EB（TFEB）是自噬和溶酶體信號通路的中樞調控因子，當存在血流動力學因素時，TFEB 介導的自噬和溶酶體途徑會引起心臟損害。Wundersitz 等[21]使用9 型腺相關病毒在小鼠心肌細胞中有效地過表達TFEB，并通過主動脈弓縮窄手術使小鼠暴露于慢性壓力負荷，結果發現小鼠左室射血分數降低，直徑增加、心臟質量增加。

有研究利用GEO 數據庫篩選心臟肥厚相關的關鍵基因，包括AKT1、LOX、TIMP1、COL1A1、SPP1、CCND1、MMP3 和EGFR等，提示其可能在LVH 中發揮重要作用[22]。非編碼RNA 在調節細胞的生物學行為中起著重要作用，研究發現長鏈非編碼RNA（lncRNA）的增加與心肌肥厚的發生有關，如lncRNA MIAT 通過調節miR-93/Akt3 軸、lncRNA-ROR 通過miR-133 促進心肌肥厚，近期研究還發現lncRNA H19 在慢性充血性心力衰竭患者和異丙腎上腺素誘導的心肌肥厚小鼠模型中表達降低，其過表達可保護心臟功能，通過miR-145-3p/SMAD4 軸抑制心肌肥厚，是潛在的治療靶點[23]。

3 高血壓LVH與心血管疾病的關系

3.1 心力衰竭

在高血壓LVH 患者中，冠狀動脈、毛細血管、內皮舒張功能等發生改變可導致進行性舒張功能障礙，若不及時治療部分患者可在慢性容量和壓力超負荷的情況下，最終發展為收縮期功能障礙。LVH 的發展過程通常包括3 個階段：（1）臨床前期，表現為左室收縮功能正常，輕度舒張功能障礙；（2）穩定期，心肌細胞左室重構，左室射血分數正常，舒張功能障礙程度加重；（3）明顯功能障礙期，出現伴有射血分數降低的晚期心力衰竭。LVH 是高血壓性心力衰竭發展的誘發事件，早期篩查和干預LVH 是預防高血壓心力衰竭的關鍵。

LVH 是與HFpEF 相關的最常見的心肌結構異常，伴生物標志物升高的向心性LVH 是發生HFpEF 的高風險因素[24]。左室舒張功能障礙是HFpEF 發展的主要病理生理基礎，研究發現隨著LVH 程度加重，左室舒張功能障礙的風險也逐步升高，且LVMI 是其決定因素[25]。分析HFpEF 人群心臟結構和功能與臨床結局的關系發現，較高的LVMI 與首次心力衰竭住院或心血管死亡的復合終點相關（P＝0.03），提示LVH 可獨立預測該終點事件[26]。另有研究發現，隨著射血分數的降低，LVMI 呈升高趨勢（P＜0.001），且HFpEF 和射血分數輕度降低的心力衰竭中正?；蛳蛐男灾貥嬜顬槌Ｒ?，射血分數降低的心力衰竭中正?；螂x心性肥厚最為常見[27]。

3.2 冠狀動脈疾病

冠狀動脈疾病是冠狀動脈粥樣硬化的結果，LVH 和高血壓是冠狀動脈疾病的潛在危險因素。高血壓伴LVH 患者心外膜冠狀動脈管腔面積與無LVH 的患者相比明顯增大，以適應肥厚心肌的代謝需求，左室內壓力的增加可導致心內膜下血管灌注損傷，因此，高血壓LVH 患者的冠狀動脈血流儲備衰減與冠狀動脈微血管功能障礙密切相關[28]。

LVH 與冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┌l生及預后有關。接受經皮冠狀動脈介入治療的冠心病伴LVH 患者發生多支冠狀動脈疾病的可能性是無LVH 患者的3.5 倍（OR＝3.5，95%CI：1.22～10.37）[29]。不同性別不同LVH 類型的患者冠心病發生率不同，1 項9 940 例受試者參與，中位隨訪時間為4.66 年的研究指出[30]，離心性LVH的男性患者和向心性LVH 的女性患者更容易發生冠心?。≒均＜0.05）。此外，LVH 還可影響冠心病患者的臨床結局。在對接受介入治療的急性冠脈綜合征患者不良結局的預后影響因素分析中發現，在調整年齡、性別和合并癥后，離心性LVH是1 年主要心臟不良事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、非致命性卒中或出血住院）的獨立預測因子（HR＝1.58，95%CI：1.006～2.470，P＝0.047）[31]。

3.3 心律失常

LVH 相關的心肌細胞重構、心肌電重構、傳導延遲、細胞離子通道改變、細胞內鈣離子增加、復極化不均勻性增加、心內膜下心肌缺血等均是心律失常發生的有關機制。1 項300 例成人高血壓患者參與的橫斷面研究指出，伴有LVH 的高血壓患者心律失常發生率為16.3%，最常見的心律失常是室性心律失常和心房顫動（房顫），發生率分別為42.9%和23.5%[32]。有心律失常者年齡更大，LVH 發生率更高，更容易發生心力衰竭。還有研究納入了799 例歐洲的非瓣膜性房顫患者，發現與無LVH 患者相比，伴LVH 的高血壓患者房顫進展的發生率更高（23.3% 對 8.8%，P＝0.011），且在男性高血壓患者中，LVH 是房顫進展的獨立影響因素（OR＝6.16，95%CI：1.81～20.99，P＝0.004），而在女性高血壓患者中無此發現[33]。

3.4 心源性猝死

1 項針對年齡＞35 歲、無心血管疾病病史、射血分數≥35%的亞洲普通人群的研究開發了1 種新型cccc-SCD 評分模型系統，發現高血壓和心電圖或超聲心動圖記錄的LVH 與心源性猝死（SCD）風險升高顯著相關[34]。在探究高血壓患者SCD 預測因素的研究中發現，在有或無LVH 的患者隊列中，SCD 的發生率差異有統計學意義（P＜0.01），且在調整年齡、性別等因素后，有LVH 的患者SCD 風險是無LVH 患者的3 倍（OR＝2.99，95%CI：1.47～6.09，P＝0.002），提示對于未確診心血管疾病的高血壓患者，心電圖LVH 是SCD 的獨立預后標志物[35]。

4 小結

在高血壓人群中應盡早行心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振等檢查，可廣泛篩選出LVH 人群。一旦LVH 發生，應積極干預，及時治療，逆轉心室重構，顯著減少心血管并發癥的發生，最大程度減輕經濟及衛生負擔。心臟LVH 的預防是高血壓患者的重要治療目標，未來應更集中于LVH 發病機制研究，明確新的治療靶點，制定更有效的治療方法，除此之外，更多LVH 的臨床預測指標也有待發現。