Brugada綜合征的心外膜基質消融:從基礎到臨床?

蔣志新 戈甜甜 單其俊

從Brugada綜合征首次描述至今已有二十六年[1－2],對于其遺傳表型、病理機制、臨床表現、診斷和治療都已有一定的認識,目前主要的治療措施包括埋藏式心臟轉復除顫器(ICD)和奎尼丁[3]。ICD對預防高?；颊咝脑葱遭烙行?但無法減少室性心動過速/心室顫動(簡稱室速/室顫)的發作,且存在相關并發癥,如不恰當的電擊和裝置感染?？岫∈洽馎類抗心律失常藥物,長期服用副作用較大,在Brugada綜合征中的應用仍存在爭議[4－6]。射頻導管消融術(RFCA)做為另一種潛在的治療方法一直在積極的探索之中。起初,Ha?ssaguerre等[7]試圖對導致室顫反復發作的室性早搏(簡稱室早)進行RFCA,然而實踐中發現Brugada綜合征患者很少發生室早,很難在術中進行有效的標測[7－8]。近年來,消融右室流出道(RVOT)前壁心外膜異?；|的策略呈現出了較好的治療效果,能夠使典型的Brugada心電圖正?；约皽p少室速/室顫的發作,有望成為Brugada綜合征治療的另一選擇[9－20]。筆者回顧了已發表與之相關的所有文獻,并從基礎和臨床兩個方面分別進行綜述。

1 基礎與機制

盡管在Brugada綜合征室速/室顫的發生機制上還存在爭議,究竟是除極化異常還是復極化異常起主導作用仍無定論,但是RVOT作為Brugada綜合征致心律失常的基質所在已被大家認識,越來越多的證據顯示消除RVOT前壁心外膜區域的異?；|尤為關鍵[9－11,16,18－19]。Nademanee等[15]首先詳細記錄了Brugada綜合征患者心室不同部位心肌的局部電位。他們發現僅有RVOT前壁心外膜存在異常的低電壓區(＜1 m V)、碎裂電位以及延遲晚電位,其它部位包括RVOT前壁以外的右室心外膜、左室心外膜以及右室心內膜均無此緩慢傳導區,因此認為RVOT前壁心外膜這些代表著除極化異常的緩慢傳導區是造成Brugada綜合征1型心電圖典型ST段抬高表現的原因。在隨后的研究中,Nademanee等[21]進一步發現RVOT前壁心外膜存在局部心外膜和間質的纖維化以及連接蛋白表達水平的減少(尤其是連接蛋白43)。他們對6例開胸消融患者的RVOT前壁心外膜進行了組織活檢,并在局部有纖維化的部位記錄到了碎裂電位和緩慢傳導,可能的解釋是心外膜局部纖維化導致心肌纖維被分隔,增加了耦合電阻,從而導致了局部碎裂電位和緩慢傳導的形成。

同樣是對于RVOT前壁心外膜局部碎裂電位和延遲晚電位,Patocskai等[14]以及Szel Antzelevitch等[22]則認為是局部心外膜復極化異常所致。RFCA消除局部動作電位切跡最顯著的細胞,進而去除局部復極化異常。事實上,大部分Brugada綜合征與基因突變有關[23],導致內向鈉電流和外向鉀電流的失衡,從而影響早期除極。而外向鉀電流主要分布在RVOT心外膜,而且該區域更容易有內向鈉電流通道功能喪失,這將加重外向鉀電流形成的動作電位1相切跡,還會導致傳導延緩以及嚴重的跨壁和心外膜復極離散度增加,最終導致2相折返,反過來又易導致短偶聯間期室早的形成,從而觸發多形性室速和室顫。

2 臨床經驗

2.1療效與并發癥 Brugada綜合征RVOT心外膜基質消融,最常見的并發癥為心包炎,可在幾天到1周內自行恢復或通過布洛芬有效控制[24],少數情況下有心包積液,但量少無需穿刺[2]。Nademanee等[15]在2011年首先報道了9例行RVOT心外膜基質消融的病例,其中5例心電圖在術中恢復正常,3例在術后3個月恢復正常,僅1例未恢復。隨訪期間,1例患者發作1次室顫,恢復胺碘酮100 mg/d后再無發作。Cortez-Dias等[19]亦成功對1例60歲頻繁發作暈厥、室速/室顫,并對奎尼丁治療抵抗的女患者施行了心外膜基質消融,6周后Brugada心電圖改變消失,即便停用了奎尼丁,隨訪6個月內再無室速/室顫發作且臨床癥狀消失。另外,Brugada等[12]對14名平均年齡39歲的男性患者進行研究,其中術前1型、2型Brugada心電圖表現均有,心外膜基質消融后,心電圖均表現正?；?。平均隨訪5個月,患者未出現室速/室顫。由Saha等[24]治療的患者,隨訪41個月(報道中隨訪時間最長),雖然仍有Brugada心電圖改變,但沒有室速/室顫的復發。Jiang等[25]報道,1例75歲男性,雖植入ICD,仍反復發生心室電風暴,導致心臟驟停。體表心電圖表現V1導聯ST抬高2 mm伴有完全性右束支阻滯,對其行RVOT心外膜基質消融,術后心電圖J點下降。隨訪7個月,患者未出現暈厥及心律失常事件。2017年,Watanabe等[17]對1例以暈厥為首發癥狀、具有1型Brugada心電圖表現的患者行心外膜消融,術后患者體表心電圖V1、V2的ST段較前下降,隨訪15個月,室速/室顫未再發生。最近,Pappone等[19]報道了迄今為止數量最多的一組病例,他們前瞻性的入選了135例患者接受RVOT心外膜基質消融,其中包括39例臨床癥狀較重(伴有室速/室顫所致心跳驟?；驎炟?的患者。經過RFCA后,所有患者的心電圖都恢復了正常,且不能誘發出室速/室顫。隨訪10個月,只有2例(1.5%)原本術前反復發作室速/室顫的患者在術后分別發生了1次室速/室顫,其中1例還是由于電解質紊亂所致。

2.2基質消融 致心律失?；|已知是在RVOT前壁心外膜,它可以被標測和消融。局部異常電位通常定義為:≤1～1.5 m V的低電壓、多形碎裂電位和QRS波后延長的晚電位(＞80 ms)。通過透視引導下穿刺心包到達心外膜,然后聯合三維標測軟件如Carto或EnSite系統于竇律下進行標測。消融導管多選擇可灌注導管,灌注速度17 ml/min,溫度通常設置為42～45°C、功率30～50 W、累計消融6.4～35.4 min,消融終點包括所有異常電位消除、1型Brugada心電圖消失以及低壓區由瘢痕組織替代[2,12,15]。

3 鈉離子通道阻滯劑的應用

使用鈉離子通道阻滯劑,如氟卡尼和阿義馬林,能夠更好的顯示異?；|。Brugada等[12]報道了標測中使用氟卡尼的情況(2 mg/kg,10 min)。氟卡尼使用后,RVOT心外膜低電壓區從17.6 cm2擴大至28.5 cm2,消除這些異?；|,所有患者的心電圖都正?；?且術后不能誘發室速/室顫。平均隨訪5個月,氟卡尼再無法誘發出典型的Brugada心電圖改變,手術效果顯著優于Nademanee等[15,20]未使用鈉離子通道阻滯劑的結果。Pappone等[18]通過135例患者報道了標測中使用阿義馬林的情況(1 mg/kg,5 min)。阿義馬林使用后,不論是臨床癥狀較重的患者(室顫導致的心跳驟?；驎炟?,還是臨床癥狀較輕的患者(頭暈、心悸,且無自發的室顫/室速),都可以觀察到RVOT前壁異?；|區域較基線顯著擴大,部分甚至延伸至右室前游離壁,只有消除了所有這些異?；|后,才能使心電圖正?；约笆宜?室顫不被誘發,進而保證RVOT心外膜基質消融手術的效果。國內有學者使用普羅帕酮(1.5 mg/kg,10 min)作激發,但術后仍有27%的患者復發了室速/室顫,效果不如氟卡尼和阿義馬林[8]。

4 總結

消融RVOT前壁心外膜的致心律失?；|可以使Brugada綜合征患者心電圖恢復正常以及減少室速/室顫的發作,現有證據顯示該技術安全、有效。盡管如此,仍有少數患者復發了室速/室顫,這可能與沒有恰當的使用鈉離子通道阻滯劑激發有關。此外,Brugada綜合征是一種進展性疾病,長期隨訪中可能有新的致心律失?；|產生。所幸的是,RFCA技術可以多次施行,未來還需要大規模隨機對照研究來進一步驗證該技術的臨床效果。