尼洛替尼與伊馬替尼用于慢性粒細胞白血病的臨床效果比較

李寶林

【摘要】目的：比較尼洛替尼與伊馬替尼用于慢性粒細胞白血?。–ML）的臨床效果。方法：選取本院診治的78例CML患者，并隨機劃分成A、B組。A組39例采用伊馬替尼治療，B組39例應用尼洛替尼治療。于治療12個月后判定兩組血液學、細胞遺傳學及分子學療效，統計血液學總有效率、全細胞遺傳學緩解（CCyR）率及完全分子學反應（CMoR）率，觀察兩組毒性反應發生情況，并了解兩組3年無進展生存率（PFS）、總生存率（OS）。結果：B組血液學總有效率（94.87% vs79.49%）、CCyR率（82.05%vs61.54%）、CMoR率（58.97%vs33.33%）、3年PFS（87.18%vs66.67%）均明顯較A組高（P均<0.05）；兩組各毒性反應及3年OS比較差異無統計學意義（P均>0.05）。結論：對CML患者應用尼洛替尼治療的血液學療效、CCyR率及CMoR率均較伊馬替尼治療高，可使患者獲得更理想地遠期預后。

【關鍵詞】尼洛替尼；伊馬替尼；慢性粒細胞白血??；生存率

中圖分類號：R733.72

文獻標識碼：A

文章編號：2096-5249（2021）02-0081-02

慢性粒細胞白血?。–ML） 為造血干細胞增殖分化異常所致的血液系統惡性腫瘤，患者費城染色體（Ph）通常存在易位現象，可形成BCR-ABL融合基因。治療CML的傳統方法為應用干擾素、羥基脲等，其療效欠佳，患者3年生存率約為50%，且長期使用易發生骨髓抑制等毒副反應[ 1 ]。近年來，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）因具有療效顯著、耐藥性好等優勢而逐漸取代傳統療法成為CML治療的首選藥物。目前，TKIs種類頗多，以伊馬替尼為代表的一代TKI和以尼洛替尼為代表的二代TKI最為常用。有研究認為，二代TKI和BCR-ABL結合的親和力較一代TKI強，可使患者更好的受益[ 2 ]。為更深入了解兩藥治療CML的有效性，本研究對尼洛替尼與伊馬替尼用于CML的效果進行了比較，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

本次納入對象為2015年2月至2017年5月接收的78例CML患者，納入標準：（1）符合《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2013版）》[3]有關CML的診斷標準；（2）入組前3個月未接受過相關治療；（3）本研究取得患者本人同意。排除標準：（1）合并肝腎等臟器功能損傷；（2）對受試藥物存在禁忌；（3）精神異常。將所有患者隨機劃分成兩組，A、B組各39例。A組男23例，女16例；年齡最小21歲，最大78歲，平均年齡（47.03±6.42）歲；病程最短4個月，最長5年，平均（2.11±0.69）年。B組男22例，女17例；年齡最小22歲，最大78歲，平均（48.25±6.71）歲；病程最短6個月，最長5年，平均（2.36±0.74）年。對比兩組性別、年齡、病程等基線資料，差異無統計學意義（P均>0.05），具有可比性。

1.2 方法

A組使用伊馬替尼（生產廠商：石藥集團歐意藥業有限公司，規格：0.1？g）治療，口服給藥，400？mg/次，用藥時間為進餐時，qd。B組使用尼洛替尼治療，口服給藥，300～400？mg/次，bid，用藥時間間隔為12？h，一般是餐前1？h及餐后2？h用藥。治療期間密切觀察患者血象，對不良反應做積極處理，并結合患者病情及耐藥情況調整用藥劑量。

1.3 觀察指標

1.3.1 血液學療效

于用藥治療12個月后評定兩組血液學療效。血液學療效判定標準：（1）完全緩解（CR）：白細胞低于10×109 /L，血小板低于450×109 /L，外周血中未檢出原始細胞、幼稚細胞等，脾腫大等癥狀及體征消失；（2）部分緩解（PR）：外周血中可檢出幼稚細胞，血小板超過450×109 /L但較治療前降低50%，雖有脾腫大但較治療前縮小50%，其余同CR；（3）未達緩解（NR）：各項指標均未達到CR或無效?？傆行?CR率+PR率。

1.3.2 細胞遺傳學及分子學療效

于治療12個月后，對兩組完全細胞遺傳學緩解（CCyR）率、完全分子學反應（CMoR）率。CCyR：骨髓Ph陽性細胞0%。CMoR：RT-PCR檢測BCR-ABL呈陰性。

1.3.3 毒性反應

采用美國國立癌癥研究所/美國國立衛生研究院（NCI/NIH）毒性分級標準[4]對兩組Ⅲ級及以上血液學毒性反應、消化道反應、肝功能損害、水腫、肌肉疼痛等毒性反應發生情況進行統計。

1.3.4 遠期生存情況

進行為期3年的跟蹤隨訪，統計兩組無進展生存率（PFS）、總生存率（OS）。PFS：自患者開始治療至病情進展（之前取得的血液學、細胞遺傳學緩解喪失，病情進入急變或加速期）。OS：開始治療至死亡或隨訪時間結束。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 比較兩組血液學療效

B組血液學總有效率94.87%明顯高于A組的79.49%（P<0.05），詳見表1。

2.2 比較兩組CCyR率、CMoR率

B組CCyR率、CMoR率分別為82.05%、58.97%，明顯高于A組的61.54%、33.33%（P均<0.05），詳見表2。

2.3 比較兩組各毒性反應

兩組Ⅲ級及以上血液學毒性反應、消化道反應、肝功能損害、水腫、肌肉疼痛等毒性反應發生率比較差異無統計學意義（P均>0.05），詳見表3。

2.4 比較兩組3年生存情況

B組3年OS和A組比較差異無統計學意義（P>0.05），而PFS明顯高于A組（P<0.05），詳見表4。

3 討論

CML在我國所有白血病病例中的占比為15%～20%，在慢性白血病中的占比為70%，其中超過90%的患者Ph染色體陽性。Ph染色體為一種較G組染色體小的近端著絲粒染色體，當其基因結構受損后，可產生BCR-ABL融合基因，此基因產物210 kD蛋白可致酪氨酸蛋白激酶活化，導致造血干細胞失控性增殖，造成造血細胞大量增生堆集，最終可引起CML[5]。對于此病，唯一可能根治的方法是異基因干細胞移植，但其治療風險大，醫療費用高昂，且會受到患者年齡、供體匹配度等因素制約，使得此治療方法的應用限制性較大。

TKI的問世開辟了靶向治療CML的新紀元，且因其具有療效確切、用法簡便、副作用小等優勢而成為CML治療的一線選擇。伊馬替尼屬于一代TKI，可通過占據BCR-ABL蛋白結合腺苷三磷酸的位點而削弱酪氨酸激酶活性，阻止BCR-ABL對底物的磷酸化，致CML患者造血干細胞增殖受到抑制，凋亡進程加快，從而可使血液學緩解[6]。有研究報道指出，伊馬替尼治療CML的3年OS約為80%[7]。而在本研究中，對照組OS、血液學療效均為79.49%，仍有20.51%的患者治療無效，且遠期死亡?？梢姴捎靡榴R替尼的療效仍有所欠缺，部分患者無法從中受益。尼羅替尼屬于二代TKI，是為解決上一代TKI耐藥、疾病進展等難題而研發，其在CML治療中的優勢更為顯著。本研究將此藥物和伊馬替尼的療效做對比分析，發現B組血液學總有效率與A組相比明顯較高，CCyR率、CMoR率與對照組相比亦明顯較高，和江慧等研究結果基本一致[8]。提示和伊馬替尼相比，采用尼羅替尼的血液學療效更高，且更多患者可達CCyR、CMoR。分析其原因是尼羅替尼對酪氨酸激酶的抑制效果較伊馬替尼高30倍，可更有效地抑制BCR-ABL的磷酸化。同時，很多病例BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶結構域上會發生突變，阻礙伊馬替尼和相應位點的結合，使其無法抑制酪氨酸激酶而出現耐藥性。尼羅替尼對大多數伊馬替尼耐藥點突變敏感，故療效更佳。B組3年PFS與A組明顯較高，而3年OS與A組比較差異不明顯。提示應用尼羅替尼亦可在一定程度上改善遠期預后。本研究還對兩組各種毒性反應做比較，發現其差異均無統計學意義。提示兩藥在安全性上差異不顯著。

綜上所述，尼洛替尼應用于CML治療中的血液學療效、CCyR率及CMoR率均較伊馬替尼高，可實現患者帶病長期生存。本研究受限于較小的樣本量，致研究結論的可信度受到影響。故有待后續通過大樣本對照研究來做進一步闡釋。

參考文獻

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