內鏡下乳頭球囊擴張術致Oddi括約肌損傷的研究進展

楊 瑤， 傅 燕， 葉 磊

昆明醫科大學第二附屬醫院消化內科，云南 昆明 650101

膽總管結石發病率近些年有逐步上升的趨勢，已經成為臨床上的一類常見病。自從經內鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)問世以來，由于具有微創、安全、方便、高效等特點，很快成為胰膽疾病診療的寵兒。目前臨床上治療膽總管結石的治療手段主要為：內鏡下Oddi括約肌切開(endoscopic sphincterotomy，EST)及內鏡下十二指腸乳頭球囊擴張(endoscopic papiallary balloon dilation，EPBD)[1]。EST由Kawai等[2]于1974年首先報道并成功治療膽總管結石，隨著取石設備的更新和EST技術的成熟，EST逐漸成為膽總管結石的重要治療措施。但EST需要切開Oddi括約肌，會導致括約肌的機能永久喪失，引起反流性膽管炎、膽總管結石復發等遠期復發癥[3-4]?；谶@種情況，Staritz等[5]探索出Oddi括約肌無損傷性的膽總管結石治療方法，提出在進行常規ERCP后，采用擴張球囊在乳頭狹窄區，通過外部加壓方式擴張球囊，使十二指腸乳頭開口擴大，這便是EPBD。相比于EST，EPBD取石效果與EST相當，同時較好地保護了Oddi括約肌的完整性。然而，EPBD由于膽道開口較小等，對于體積較大的結石清除效果較差，通過增加乳頭球囊的擴張幅度，又會造成Oddi括約肌的損傷。另一方面，近年開發使用大口徑球囊(直徑10～20 mm)(endoscopic papiallary large balloon dilation，EPLBD)的EPBD用于取出較大的或成堆的膽道結石，EPBD的有效性和安全性也受到關注并得到重新評估[6]。因此，需要全面了解內鏡下乳頭球囊擴張術對Oddi括約肌功能的損傷，了解EPBD的局限性和益處，以給患者帶來更多的福音。本綜述將對EPBD對Oddi括約肌功能損傷的研究現狀作一概述。

1 Oddi括約肌的結構與功能

Oddi括約肌(Sphincter of Oddi，SO)是一個平滑肌復合體，主要包括膽總管括約肌、主胰管括約肌、乳頭括約肌及縱肌束，其穿過十二指腸壁并環繞在膽總管和主胰管的匯合處。作為膽道結構中重要的組成部分，其結構十分小巧精細(10～15 mm)。自從1887年Ruggero Oddi首次發現Oddi括約肌，并由Edward A. Boyden于1957年進一步闡述以來，圍繞Oddi括約肌的研究已廣泛開展，相關文獻已經發表了3 000多篇，其生理與解剖特性已描述詳盡[7]。

Oddi括約肌階段性收縮在調節膽汁或胰液流動、調節膽胰管壓力、防止上行性細菌感染等方面具有重要作用。同時，它還可以防止十二指腸內容物逆行回流到膽管或胰管，兼顧維持膽囊的充盈等。Oddi括約肌內正常壓力為15～18 mmHg，高于與其相連的膽管和十二指腸。除此之外，節律帶來的每分鐘4個相位波(50～150 mmHg，4～5 s)可以有效防止從十二指腸回流到膽管[8]。Oddi括約肌作為一個具有自主節律性的重要閥門，其自發運動性受到Cajal間質細胞的調節。除此之外，其重要性也體現在Oddi括約肌內部存在豐富的神經網絡，方便協調Oddi括約肌與十二指腸、膽囊和胃的活動。Oddi括約肌運動的變化受到了神經與激素的協同調控，諸如膽囊收縮素、促胰液素、血管活性肽和一氧化氮能導致Oddi括約肌松弛。有研究報道，膽囊切除術會影響膽囊收縮素對Oddi括約肌的影響，但具體作用機制尚未闡明[9]。因此，Oddi括約肌的重要性不言而喻，其生理功能一旦被損傷破壞，后期康復往往不能恢復到原有功能水平，甚至會引起各種病癥和癥狀。

2 EPBD的臨床使用

臨床數據顯示，EST具有8%～12%的早期并發癥風險，會給患者帶來諸如出血、十二指腸穿孔、胰腺炎等損傷[10]。為了避免這些并發癥，Staritz改進之后發明內鏡下乳頭球囊擴張術，操作方法主要為：在進行常規的ERCP后，在十二指腸乳頭處插入球囊，直至球囊中部卡于乳頭狹窄區[5]。而后外部加壓，使球囊膨脹(8～10 mm)，擴張開口，此時便可清理結石。EPBD通常適用于：(1)直徑<1 cm需要取出的膽管結石；(2)膽道蛔蟲癥；(3)有明確的內鏡下乳頭括約肌切開術禁忌證；(4)畢氏Ⅱ式胃大部切除術后；(5)年輕患者需保留乳頭括約肌功能；(6)應用抗凝劑無法停藥者；(7)乳頭括約肌功能不良者；(8)十二指腸乳頭開口或膽管下段良性狹窄者。EPBD術中對Oddi括約肌影響最大的兩個因素就是球囊擴張時間和球囊直徑，關于球囊直徑，Akiyama等[11]比較了10 mm與8 mm的球囊的有效性和安全性。與8 mm球囊相比，10 mm球囊的結石完全清除率更高，碎石術的使用率更低。兩種球囊尺寸的ERCP術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)和其他并發癥發生率相似。Li等[12]還研究了不同球囊尺寸的PEP發生率并報道無差異。然而，由于每組患者例數較少(5組共208例)，研究結果難有說服力。Liao等[13]研究了球囊擴張的時間。與擴張時間為1 min相比，擴張時間為5 min的結石清除成功率更高，PEP率更低。在回顧隨機對照試驗的薈萃分析中，長時間的EPBD(>1 min)不僅降低了PEP風險，還降低了總體發生率的并發癥。相反，短時間的EPBD(≤1 min)的PEP風險高于EST[14]?；谶@些結果，預防PEP的ESGE指南建議球囊擴張時間超過1 min[15]。然而，Kuo等[16]報道，乳頭擴張時間超過3 min會增加膽道結石復發的風險。因此，較長時間的擴張可能會降低PEP發生率，但可能會損害乳頭括約肌的功能。EPBD的局限性在于體積較大的結石仍需要聯合機械碎石或EST等進行取石。

3 EPBD對括約肌的損傷

EST因為破壞了Oddi括約肌的完整性，常會引起諸如膽管積氣癥、出血、穿孔、結石復發等術后并發癥。EPBD與EST相比，最主要的優勢是對Oddi括約肌的保護，不破壞括約肌組織結構，保留了括約肌功能[17]。1996年，Mathuna等[18]用直徑為8 mm的球囊在家豬身上進行球囊擴張實驗。實驗結果發現，球囊擴張基本不損傷豬的Oddi括約肌，僅表現為正常的術后黏膜慢性炎癥改變，無肌纖維撕裂產生。除此之外，2010年Kantaro等[19]報道，8～10 mm的球囊不會引起Oddi括約肌微觀組織結構的改變，>12 mm的球囊會導致Oddi括約肌結構改變，部分平滑肌撕裂，>15 mm球囊會大大增加腸穿孔的概率。理論上來說，球囊直徑與Oddi括約肌的損傷成正相關，隨著球囊直徑的增加，一旦超過括約肌的承受范圍內，即會引起括約肌損傷。

目前臨床針對括約肌功能損傷情況的衡量方法主要是Oddi括約肌壓力測定(Sphincter of Oddi manometry,SOM)，被稱為檢測Oddi括約肌運動功能的“金標準”。 采用檢測儀器的不同，可以細分為三類：微傳感法、水灌注式導管法和袖套式測壓法。但SOM的使用受到多種因素影響其準確性，且有創口，會造成一定的并發癥(4%～30%)，臨床的使用受到一定的限制[20]。國內也有報道[21]，采用稀鋇胃腸造影通過觀察有無胃腸道內容物反流至膽管，以此判斷Oddi括約肌功能是否完整。但本身稀鋇黏稠就難以反流至膽管，除此之外，如果稀鋇干結后粘附于膽管內側則很大概率會引起膽管梗阻，引發更為嚴重的后果。

4 EPBD對術后并發癥的影響

PEP發生率居高不下一度成為制約EPBD發展的致命因素[22]，相關統計數據表示，約20%的患者在術后出現PEP[23]。近年來，無數學者對EPBD重新進行了安全評估，證實了EPBD是一種安全有效的替代EST治療小膽管結石的方法，PEP的發生率與EST類似。但對于EPBD的爭論并未就此停止，Liao等[14]比較了EST、短期EPBD與長期EPBD，研究顯示，與EST相比，短時間的EPBD發生術后胰腺炎的風險更高(OR=3.9)，但較長時間的EPBD并未帶來更高的胰腺炎風險(OR=1.1)。但隨著近些年來技術的精湛與設備的優化，EPBD導致PEP的風險降低，同時也憑借其術后胰十二指腸反流較輕，胃腸道功能恢復快，結石復發率低而成為小膽管結石患者的最佳選擇。

現有的研究表明，對比EST，EPBD有更高的PEP發生率[24]，這或許與EPBD保存了部分Oddi括約肌的功能有關。與EST相比，EPBD對Oddi括約肌的損傷較小。EPBD可保留部分Odd括約肌功能，但保存的部分Odd括約肌功能反而阻止了取石術后結石碎片的自發通過，從而導致膽總管結石(common bile duct stones，CBDs)的早期復發[25]。有研究顯示，保留Oddi括約肌功能的患者CBDs復發率明顯高于喪失Oddi括約肌功能的患者(15%vs5%)[16]。雖然CBDs的復發與多種危險因素有關，包括膽管擴張、大結石、乳頭旁憩室、膽結石、棕色結石、碎石術的使用等，然而，Tsai等[26]的研究中綜合評比了各種因素，其中術后Oddi括約肌壓力<10 mmHg 是唯一可以降低術后結石復發的因素。EST使Oddi括約肌功能永久性喪失，雖然其降低了早期PEP的發生率，但長遠來看，其發生膽道感染和膽管結石復發的概率較EPBD明顯升高[27]。

Oddi括約肌主要位于膽總管與胰管匯合處之前，盡管從理論上看，球囊擴張損傷括約肌的風險很低，但還是有可能發生球囊擴張壓迫胰管導致炎癥水腫發生，撕裂膽總管附近薄弱平滑肌導致膽液漏入胰腺，出現胰腺炎。通過對臨床數據分析，Tsujino等[28]發現，盡管年齡、胰管顯影、球囊擴張直徑與時間、球囊壓力均顯示與術后并發癥相關，但球囊擴張的時間與直徑表現出相關性更強，短時間與低壓的球囊擴張能明顯減少對括約肌的損傷，降低術后并發癥發生的幾率。就目前研究來說，傳統氣囊(直徑8 mm，長3 cm)有利于保留括約肌的完整性，大球囊(10～20 mm)不考慮保留括約肌功能。對于球囊擴張時間，各項研究持有不同意見，Bang等[29]認為，球囊擴張持續時間20～30 s和60～120 s的效果相當。Liao等[13]在2010年研究，納入170例接受ERCP手術取出膽總管結石的患者，手術中均行10 mm的EPBD，隨機分配為EPBD持續時間為1 min及5 min。主要終點是成功取石率和PEP，而5 min組優于1 min組，在取石成功率(93%vs80%)和PEP發生率(15%vs5%)方面取得了更好的結果。

5 小結

綜上所述，EPBD具有對括約肌損傷小、創傷小、恢復快、術后并發癥少的優點，但因其取石能力需要依靠球囊直徑擴張與時間決定，為了避免長時間大口徑的球囊擴張對患者Oddi括約肌造成損傷，需要醫師嚴格把握EPBD手術的實施與否。后期仍然需要更多的臨床研究，來討論球囊擴張時間、擴張壓力、擴張直徑等，規范EPBD取石術為患者謀求更多福音。同時，進一步可以采取EPBD與其他膽管結石治療手段聯用，根據病情選用相對最佳的手術方式，以對患者相對最有益為標準。另外，目前普遍認為EPBD是PEP的危險因素。然而，一些研究表明，球囊擴張本身不會引起PEP，但伴隨著乳頭球囊擴張不足會引起PEP。應進一步研究EPBD相關PEP的機制。在那之前，當行EPBD清除結石時，似乎是最好充分擴張乳頭以防止PEP。