中危非肌層浸潤性膀胱癌的最佳膀胱鏡監測強度

王 飛，秦彩朋，杜依青，劉士軍，李 清，徐 濤

(北京大學人民醫院泌尿外科， 北京 100044)

膀胱癌是我國常見泌尿系腫瘤之一，居中國惡性腫瘤發病譜第13位, 粗發病率為5.80/10萬，粗死亡率為2.37/10萬[1]；在泌尿系腫瘤中，其發病率和死亡率居于首位，嚴重威脅居民的生命健康[2]。膀胱癌根據是否侵犯肌層分為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)，前者發病約占膀胱癌總體的75%[3]，經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是其主要治療方式[4]，但患者在長期病程中往往面臨頻繁復發及進展的風險[5]，最終相當一部分患者需行根治性膀胱切除術[6]。

為規范NMIBC的治療和隨訪，美國泌尿外科學會(American Urological Association, AUA)根據腫瘤大小、分期、數目、分級等特征將NMIBC進行分層，預測患者復發和進展的風險[7-8]。低危和高危NMIBC的預測與實際結果相對一致，而中危NMIBC因納入條件較為混雜，存在較大的異質性，其隨訪方案也因此較為寬泛，AUA建議中危NMIBC術后2年每3到6個月行1次膀胱鏡檢查和尿細胞學檢查，每1到2年行1次上尿路影像學檢查[7]?？紤]到膀胱鏡檢查是一項侵入性操作，給患者帶來相當程度的身心痛苦和經濟壓力，隨訪采取的頻率和強度需考量其給患者的風險和收益[9-10]，因此，本研究回顧性統計中危NMIBC患者術后復發和進展情況，假定3種不同頻率膀胱鏡檢查策略，旨在比較不同策略對復發和進展的影響，為中危NMIBC制定合適的隨訪策略提供一定的臨床證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，選取2001年1月至2019年10月在北京大學人民醫院住院的初發NIMBC患者，納入標準為：(1)根據AUA建議的NMIBC風險分層，診斷為中危NIMBC；(2)年齡≥18歲；(3)治療方式為經尿道膀胱腫瘤電切術。排除標準為：(1)臨床關鍵信息缺失；(2)隨訪期間失訪或未進行規律復查?；颊咝g后隨訪計劃根據中華泌尿外科學會推薦的NMIBC隨訪方案進行，術后2年每3到6個月進行1次膀胱鏡檢測，隨訪計劃基本完成，術后2年內無病例失訪。本研究獲得北京大學人民醫院醫學倫理委員會批準(批準號：2019PHB268-01)， 研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

回顧性收集患者的臨床信息、腫瘤特征、術后輔助治療和隨訪信息等資料。臨床信息包括性別、年齡、吸煙史，腫瘤特征包括腫瘤大小、數目、組織病理類型、術后病理分期，術后輔助治療包括術后即刻膀胱灌注化療和輔助膀胱灌注治療，隨訪信息包括患者膀胱鏡檢測頻率和結果，以及復發和進展的時間，復發定義為膀胱鏡檢測到任何級別和分期的NMIBC和/或陽性尿細胞學檢查和/或影像學發現上尿路泌尿系腫瘤，進展定義為復發時腫瘤級別和/或分期較前進展。

我們假設3種術后膀胱鏡監測間隔模式：術后3個月初次膀胱鏡檢查后每3個月行1次膀胱鏡檢查(模式1)， 每6個月1次(模式2)， 每12個月1次(模式3)。根據病例術后前2年內實際復發和進展信息，比較假定的3種模式對復發和進展檢測延遲的影響。復發檢測延遲定義為相比于模式1，其他2種模式檢測到復發的時間點延后，例如某一病例術后第5個月出現復發，按模式1可在術后第6個月檢測到復發，檢測延遲時間為2個月，而模式2和模式3分別在術后第9個月和第15個月檢測到復發，檢測延遲時間同為2個月。同理，進展檢測延遲定義為相比于模式1，其他2種模式檢測到進展的時間點延后。將復發的檢測延遲時間定義為各模式中實際復發與上一次陰性膀胱鏡檢查之間間隔的時間，例如某一病例術后第11個月發生復發，模式1的復發檢測延遲時間為2個月，模式2和模式3分別為2和8個月。同理，進展的檢測延遲時間定義為各模式中實際進展與上一次陰性膀胱鏡之間間隔的時間。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行統計分析。計量資料采用中位數(四分位數)表示，多組間比較采用Friedman檢驗；計數資料以個數(百分比)表示，組間比較采用卡方檢驗。采用GraphPad Prism 9.2.0軟件進行做圖分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

本研究共納入初發非肌層浸潤性膀胱癌患者185例，其中男性144例(77.8%)，女性41例(22.2%)， 中位年齡68歲。腫瘤大小、數目、分期、級別等臨床特征詳見表1。

表1 患者的臨床、腫瘤和治療特征Table 1 Clinical, tumor and treatment characteristics of patients

2.2 膀胱鏡檢查間隔時間對復發的影響

術后前2年隨訪期間發生復發52例(28.1%)，圖1顯示了患者出現第一次復發的時間，其中與模式1相比，模式2出現復發檢測延遲的個數為29例(55.8%)，模式3為41例(78.8%)，兩者差異具有統計學意義(P=0.012)。圖2比較了各模式對復發的檢測延遲時間，模式1的延遲時間為1.00 (0.33～1.86)個月，模式2的延遲時間為1.99 (0.75～3.49)個月，模式3的延遲時間為4.19 (1.91～7.07)個月。模式1與模式2相比，差異無統計學意義(P=0.062)；模式1與模式3相比，差異具有統計學意義(P=0.001)；模式2與模式3相比，差異同樣具有統計學意義(P=0.013)。

圖1 52例患者術后復發時間Figure 1 Time of recurrence for 52 patients

圖2 3種模式檢測復發的延遲時間Figure 2 Delayed time of detecting recurrence for 3 models

2.3 膀胱鏡檢查間隔時間對進展的影響

術后前2年隨訪期間發生進展11例(5.9%)，其中2例由Ta進展為T1， 3例由低級別病變進展為高級別病變，6例進展為肌層浸潤性膀胱癌。圖3顯示了患者出現進展的時間，與模式1相比，模式2出現進展檢測延遲的個數為5例(45.4%)，模式3為8例(72.7%)，兩者相比無統計學意義(P=0.193)。圖4比較了各模式對進展的檢測延遲時間，模式1的延遲時間為1.00 (0.03～2.00)個月，模式2的延遲時間為2.00 (1.00～3.45)個月，模式3的延遲時間為3.00 (1.50～4.45)個月，3種模式的延遲時間差異無統計學意義，但模式3的中位延遲時間高于模式1和模式2。

圖3 11例患者術后進展時間Figure 3 Time of progression for 11 patients

圖4 3種模式檢測進展的延遲時間Figure 4 Delayed time of detecting progression for 3 models

3 討論

NMIBC是膀胱癌中的重要組成部分，TURBT和隨后的膀胱灌注治療是NMIBC的主要治療方式，但30%～80%的病例會在術后5年內復發，低于45%的病例會進展為MIBC[5]，因此，NMIBC病程漫長[11]，需要長期的隨訪和重復治療[12]，這使得膀胱癌成為各種癌癥中治療經濟成本最高的腫瘤[13]，也給患者對隨訪和治療的依從性帶來了極大的挑戰。

隨著對NMIBC復發相關危險因素的研究增加，國內外各個協會據臨床和腫瘤特征對NMIBC進行危險分層，以期對不同風險的病例采取恰當的治療方案和隨訪策略，避免造成更多的復發和進展。與低危和高危NMIBC相比，中危NMIBC中的患者更為混雜，預后差異較大，缺乏強有力的臨床證據支持隨訪策略的建立[14]，因此，中危NMIBC是采用更頻繁的膀胱鏡檢查，還是類似低?；颊?，采用較長的鏡檢間隔時間，這一直存在廣泛爭議[15]。AUA風險分層中的中危NMIBC包括：1年內復發的低級別Ta，單發的>3 cm的低級別Ta，多發的低級別Ta，≤3 cm的高級別Ta，低級別T1[7]。本研究選擇AUA風險分層的中危NMIBC，原因在于相比歐洲泌尿外科協會NMIBC風險分層，其包含更具有侵略性的高級別病變，異質性更大，選擇合適的膀胱鏡檢查間隔更加困難。既往有研究提出在中危NMIBC中建立更細致的分層，幫助制定個體化的治療和隨訪方案，以及預測預后。Soria等[16]的研究表明復發時間<1年、腫瘤>3 cm、年齡、腫瘤分級G2是預測進展的獨立預測因子，并根據這些因素建立諾模圖和決策樹預測個體的進展風險。Kohada等[17]將中危NMIBC依據復發腫瘤、多發腫瘤、腫瘤>3 cm存在的個數分為不同高、中、低風險，并分別制定不同間隔時間的膀胱鏡監測方案。Fukushima等[18]發現膀胱頸受累是中危NMIBC復發和進展的獨立危險因素，可依據此因素進行風險分層。這些研究都進一步幫助識別中危NMIBC中的危險因素，給患者提供更加契和的治療和隨訪策略。

我們的研究比較了3種膀胱鏡監測模式對中危NMIBC患者復發和進展的影響，發現與其他兩種模式相比，模式3可引起檢測復發時間延遲，模式1與模式2中位延遲時間差值僅為0.99個月，而模式1與模式3中位延遲時間差值為3.19個月； 在檢測進展方面， 3種模式之間差異無統計學意義，但模式3檢測進展中位延遲時間高于其他兩組，這表明6個月的復查間隔與3個月相比，可導致檢測復發和進展時間略微延遲，但這種差異很可能并不會引起嚴重的不良后果，而12個月的復查間隔會明顯延遲檢測復發和進展?；谏鲜霭l現，以6個月間隔的膀胱鏡監測方案似乎是安全可行的。Bhat等[15]的研究結果也表明，6個月間隔與3個月的檢測復發和進展延遲時間差值分別為1.5個月和1個月，12個月間隔的監測頻率檢測復發和進展的延遲時間分別為7.6和7.8個月，與我們的結果相符。在一項比較低和中低風險NMIBC的不同頻率監測方案的前瞻性研究中，高頻組3個月進行1次膀胱鏡檢查，持續2年，然后每6個月進行1次，持續2年，然后每年1次。低頻組在3個月膀胱鏡檢查后9個月接受膀胱鏡檢查，然后每年1次。高頻組和低頻組分別有3例(14.3%)和5例(20.8%)出現復發，無患者出現病理進展，結果支持在較低風險人群中降低監測頻率，而不會產生不良后果[19]。

本研究中，中危NMIBC患者術后前2年復發率為28.1%，進展率為5.9%，這表明中危NMIBC術后雖較頻繁發生復發，但患者進展風險概率不大。在一項對中危NMIBC的研究顯示[17]，隨訪期間54.1%的患者出現腫瘤復發，4.5%出現腫瘤進展，與我們的研究結果相似。這些數據提示中危NMIBC患者的預后較好，發生進展乃至死亡風險較低，不需要頻繁的膀胱鏡檢查，頻繁的膀胱鏡檢查可能帶來疼痛、出血、感染、尿道創傷、焦慮和經濟壓力等。盡管及時治療可以防止病情惡化和未來的復發，但在我們的研究中，模式1相比于模式2帶來的少許檢測時間提前可能并沒有臨床意義。一項探究延遲治療時間對膀胱癌患者總生存率影響的研究發現，在Ta期腫瘤中，延遲時間>68 d組與<68 d組相比，兩組的3年總生存率相似，分別為90%和84%[20]。

作為回顧性研究，本研究存在一定的局限性，第一，我們先對中危NMIBC患者進行隨訪，根據患者真實復發情況，對每個患者假設不同的隨訪策略，比較不同監測策略之間的差異，可能無法完全反映真實情況；第二，數據來自于單一中心，樣本量有限，且出現進展的病例數較少，結果可能有偏差；第三，因為是回顧性研究，之后需要設計大樣本量的前瞻性對照研究來證實這些發現。

綜上所述，在中危NMIBC患者中，術后2年采用以6個月為間隔的隨訪策略是可行的，雖在檢測復發和進展的時間上比3個月間隔稍有延遲，但不會引起嚴重的腫瘤不良結局，并可減少患者的痛苦和經濟負擔。