人凝血酶原復合物的臨床應用新進展

高明 魏晴

人凝血酶原復合物（prothrombin complex concentrate，PCC）是一種以人血漿為原料，經分離、提純、病毒滅活后再凍干制成的具有促凝功能的蛋白粉劑[1]。早在20世紀70年代初，PCC已在歐美地區率先被商業化應用，國產PCC也有近40年的應用史[2-3]。

PCC主要含有4種維生素K依賴的凝血因子，即凝血酶原（FⅡ）、抗乙型血友病因子（FⅨ）、凝血酶原（FⅩ）和凝血酶原轉化因子（FⅦ），最早用于乙型血友病FIX的替代治療[2]。20世紀90年代后，血友病治療逐漸由單一的蛋白替代療法進入與基因治療并行的時代（前者是治療或預防患者自發出血的金標準）[4]。目前，半衰期延長的重組FIX（extended half-life FIX）是乙型血友病FIX的替代治療的首選藥物[5]。血漿來源的FIX或PCC因療效短常需反復輸注（易誘發凝血因子抗體產生和血栓事件，尤其是PCC），在該病中的應用不斷減少[6]。然而，因PCC可快速補充維生素K依賴性凝血因子，目前被廣泛用于治療凝血因子（FⅡ、FⅦ、FⅨ和 FⅩ）獲得性缺乏相關疾病[7]。其主要應用的疾病類型包括：逆轉華法林或新型口服抗凝藥導致的出血、心臟手術患者[尤其是體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）患者]出血、肝功能衰竭相關凝血功能障礙、創傷性凝血功能障礙（trauma-induced coagulopathy，TIC）等[8]。PCC在止血方面有一定的優勢，但存在血栓等副作用[9]。因此，將不同疾病狀態下PCC的應用及風險，綜述如下。

1PCC的主要特點

1.1主要組分：PCC產品分為3大類：1）4種凝血因子PCC（4F-PCC），含治療劑量的FⅡ、FⅨ、FⅩ和FⅦ；2）3F-PCC，相對于4F-PCC，缺乏治療劑量的FⅦ；3）活化的凝血酶原復合物（aPCC，又稱FⅦ旁路活性抑制劑（factor eight inhibitor bypassing activity，FEIBA），含部分活化FⅦ和少量活化FⅡ、FⅨ、FⅩ[8，10]。臨床上4F-PCC應用最為廣泛，3F-PCC次之。兩者促凝功能存在一定差異，有學者建議：體內存在充足的FⅦ時（國際化標準比值（international normalized ratio，INR）＜4），可輸3F-PCC；體內FⅦ因子不足時（INR＞4），優選4F-PCC[11]。aPCC主要在血友病伴抑制物過高時使用（具有嚴格的適用癥）[12]，或在3F和4F-PCC都缺貨時使用[8，13]。為平衡PCC的促凝作用，現代PCC制品中還含少量的抗血栓蛋白C、S和Z、抗凝血酶（antithrombin，AT）和肝素（見表1）[14]。FDA批準Bebulin?、Profilnine?（均為3F-PCC）用于FIX替代治療，Beriplex P/N?（4F-PCC）用于逆轉維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）治療；加拿大批準Octaplex?（4F-PCC）用于逆轉VKA[14]。

表1 歐美市場主要PCC品牌及其組分

有學者對比了6種國產PCC（表2，A-F）和Octaplex?（表2，G）中主要凝血因子的含量[15]。6種國產PCC均為4F-PCC，FⅨ實際含量均接近標示量，符合質量要求。需注意，6種國產PCC中的FⅡ、FⅦ和FX的含量均大于標出量（表2）。該結果提示，應用國產PCC時需警惕輸注超預估量的FⅡ、FⅦ和FⅩ伴隨的血栓風險[15]。此外，國產PCC也含有一定量的抗血栓蛋白C、S和Z、AT和肝素[15]。

表2 國產PCC主要凝血因子含量

1.2主要優勢（相較于FFP）：因早期用于乙型血友病FIX替代的治療，FIX的含量是PCC效能的國際標準[16]。1 IU的FIX相當于1 mL新鮮冰凍血漿（FFP）所含FIX量，PCC總凝血因子的濃度相當于將人血漿濃縮25倍[2，17]。國際標準比值（international normalized ratio，INR）是反映患者凝血功能的重要指標，也是檢測維生素K拮抗劑凝血酶原時間的標準報告方式[18]。研究顯示，PCC可快速改善患者凝血功能（輸注10～15 min后，可檢測INR下降）[17]。相較FFP，PCC能更有效地逆轉華法林（warfarin）導致的凝血障礙，2013年美國胸科醫師協會就推薦PCC而非FFP治療VKA導致的出血[19-20]。

FFP一般按體重輸注（10～20 mL/kg），PCC凍干粉通常用較小劑量的注射用水（5～40 mL/瓶）稀釋后輸注，對循環負荷影響小[21]。PCC制品經過嚴格的病毒滅活，有效降低了細菌和病毒傳播的風險，同時避免血漿輸注引發的輸血反應（如輸血相關的急性肺損傷、循環超負荷等）。此外，PCC為凍干粉，無需解凍，無需考慮ABO同型輸注，運輸和輸注方便[10，16]。

1.3輸注管理：美國PCC產品規格為500 IU、1 000 IU和1 500 IU（每瓶FⅨ效價）[22]。國產PCC規格包括100、200、300、400、1 000 IU5種[23]。PCC一般在2～8℃保存和運輸，切勿凍存。PCC 20～25℃預溫重懸后，常轉移至無菌注射袋中供靜脈滴注用。因重懸劑量較小，部分醫療機構選用無菌塑料注射器（玻璃注射器可吸附凝血因子）靜脈推注[22，24]。

PCC給藥基本原則如下[16，24-26]：1）一般按體重和INR輸注，需評估患者病情后嚴格參照產品說明書應用；2）體重大于100 kg的肥胖患者，使用劑量不超過說明書單次最大劑量；3）有高血栓風險的患者，不建議使用；4）不建議重復輸注PCC，重復給藥可增大血栓的風險；5）不同PCC產品不能混用；

4F-PCC輸注速率為一般為0.12 mL/(kg·min)，最高速率為8.4 mL/min；aPCC和3F-PCC的輸注速度不宜超過10 mL/min。因體積小濃度高，為減少有效成分損失，無需前置過濾裝置（國產一般要求有過濾裝置）[22，24]。為避免凝血因子失效，PCC懸液建議3 h內盡快輸完。為保證輸注足量PCC，可用生理鹽水沖洗管道殘留的PCC。PCC輸注時還需堅持以下原則[22，27]：1）有單獨的靜脈通道；2）無單獨通道，輸注前需用生理鹽水將管道沖洗干凈；3）可采取先慢后快的策略（如開始1 mL/min，無不良反應可調整為2～3 mL/min）；4）若患者的脈搏增加或出現嚴重過敏反應時需減緩甚至停止輸注；5）不能同其他藥物混合輸注。

1.4副作用：PCC最常見的不良反應包括：頭痛、惡心和嘔吐等。由于PCC來源于血漿，可能含有少量的A凝集素和B凝集素，非O型患者大量輸注時可誘發貧血。PCC主要副作用有過敏反應（如顏面潮紅、眼瞼水腫、呼吸急促等）和血栓事件（深靜脈血栓、靜脈血栓、末端微血栓等），嚴重時可危及生命。輸注PCC后，需密切監測患者是否有呼吸短促、血管性水腫、胸悶、蕁麻疹和血管栓塞等臨床跡象，若發生，需立即停止輸注并及時治療[14，28]。

對潛在血栓類疾病的VKA患者輸注PCC，易引發動脈和深靜脈血栓，可危及生命[29]。因此，利用PCC逆轉VKA時，應考慮潛在的血栓風險（及時檢測患者的凝血功能謹防血栓形成）。此外，抗纖溶類藥物如氨甲環酸常用于外科手術預防出血，同時輸注PCC可加重血栓形成，需避免疊加使用[30]。

1.5禁忌癥：大部分PCC產品含有肝素，故肝素相關血小板減少癥的患者禁用此品。對PCC中任一組分嚴重過敏者禁用[14，24]。心肌梗死、DIC、變異性哮喘、短暫性腦缺血患者、不定期心絞痛、3個月內發生嚴重的外周血管病變的患者（處于高凝狀態），不建議使用PCC。兒童及孕產婦，安全性未明，慎用[31]。

2臨床應用

2.1華法林的逆轉治療

2.1.1整體進展：華法林（warfarin）最常用的VKA，通過抑制維生素K環氧化物還原酶限制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的合成發揮抗凝作用[32]。盡管已不是預防血栓的一線藥物，華法林目前在二尖瓣狹窄、人工機械心臟瓣膜、嚴重肝腎損傷和原發性血栓（如抗磷脂綜合征）等疾病中仍被廣泛應用[33-35]。然而，臨床上1.7%～4.64%大出血、0.53%～1.7%的胃腸道出血、0.25%～1.08%的顱內出血及0.17%～0.52%的致命性出血與華法林相關[27，36]。

華法林在體內的半衰期為6 h，僅停藥不能快速地逆轉其作用。對于華林法治療后出血或INR顯著升高的患者，需及時接受華法林逆轉治療（及時補充維生素K依賴性凝血因子）[37]。2010年第一篇比較4F-PCC和FFP逆轉華法林出血的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）顯示，4FPCC較FFP快速止血效果更佳，二者不良反應率相當[38]。SARODE等2013年發表的比較4F-PCC和FFP逆轉華法林的3期RCT顯示：輸注4F-PCC（98例）或FFP（102例）24 h后止血效果相當（72.4% vs.65.4%）；輸注30 min后，4F-PCC組INR≤1.3的患者比例更高（62.2% vs.9.6%）[39]。多篇研究也得到相似的結論，即4F-PCC相較于FFP能更快速逆轉華林法引起的出血，不良預后相當（或更低）[7，40-41]。3F-PCC也有類似的表現，KOH等最近報道了102例INR≥1.5的接受華法林治療的患者輸注3F-PCC后，62%的患者INR下降至理想值，且無血栓事件發生[42]。目前，PCC（尤其是4F-PCC）逆轉VKA出血已被列入相關指南中[27，43]。

2.1.2用量：FDA推薦按“體重和INR”應用PCC治療華法林相關出血（表3）[44]。PCC用量與早期文獻中乙型血友病常用治療劑量相似（20～40 IU/kg）[45]。相較于乙型血液病患者（FIX遺傳性缺陷），注射華法林的病患FIX含量相對較高，因此PCC逆轉華法林用量理論要低于FDA推薦量[22]。然而，目前尚無RCT進一步優化其應用劑量。

表3 4F-PCC用于華法林逆轉治療推薦用量

近年來，許多專家推薦按固定劑量（如1 000～1 500 IU）輸注PCC逆轉VKA相關出血[17，46]。其優點主要有：1）無需更新患者體重及INR數據（INR測定常需30～60 min），避免延誤治療；2）可減少了輸注總劑量（如100 kg患者INR4.5，固定劑量PCC為1 500 IU，按體重給藥需3 500 IU），既節約成本也降低了血栓風險。SCHWEBACH等綜述了2018年以前固定劑量和按體重輸注的相關研究發現，1 000～1 500 IU的PCC大部分情況下可逆轉VKA（患者INR基礎值過高、體重過重（＞100 kg）、顱內出血時需加大劑量）[17]。STOECKER等近期的一項RCT研究對比了固定劑量1 500 IU（34例）和按體重（37例）輸注PCC逆轉華法林的效果，按體重組治療后INR≤1.5百分比為89.2%，固定劑量組為61.8%（P＜0.05）[47]。2020年美國心臟協會專家共識首次推薦1 000 IU PCC治療一般性大出血，1 500 IU治療顱內出血[48]。然而，固定劑量策略的普適性尚待更多的RCT論證。

需注意，PCC僅在VKA患者需快速糾正凝血功能缺陷時使用（如急診手術、大量出血）。若無需快速糾正，減少維生素K拮抗劑的給予或補償維生素K即可[31]。已有多例重復輸注PCC（特別是凝血因子量高于標出量的PCC品牌）引起血栓事件的病例報道[49-50]，故不建議重復輸注PCC逆轉VKA出血。

2.1.3監測：INR是監測華林法效果的有效指標，然INR本身受到基因多態性、出血、肝功能衰竭等多種因素影響。由于不同研究者設置的目標INR不同，部分研究未檢測INR，INR在PCC逆轉華法林中的監測作用存在爭議[51]。大部分VKA逆轉目標INR為1.3～1.5[52-53]。對于接受PCC逆轉華林法的患者，為評估PCC輸注效果，需測定治療前及輸注30 min后INR值，若PCC輸注30 min后，INR未能逆轉至目標值，患者預后相對較差。除INR外，PCC逆轉治療時，臨床醫生還應關注患者的出血狀況如血壓的變化、血紅蛋白的改變、出血情況等。

2.2新型口服抗凝藥的逆轉治療

2.2.1整體進展：大量研究已證實新型口服抗凝藥物（FXa抑制劑或凝血酶抑制劑）的療效和安全性都比傳統的維生素K拮抗劑更佳[33]。使用新型FXa抑制劑或凝血酶抑制劑（如達比加群）引發致命出血（如顱內和胃腸道出血）的概率遠低于傳統維生素K拮抗劑[54]。目前超80%的深靜脈血栓（VET）首選處方藥為FXa選擇性抑制劑（如阿哌沙班和利伐沙班）[33]。伊達魯珠單抗（Idarucizumab）是達比加群的解毒劑，Andexanet alpha是Ⅹa因子抑制劑的特異性逆轉藥（可逆轉阿哌沙班和艾多沙班的作用），但這些藥物價格過于昂貴（如一療程Andexanet alpha價格約3～6萬美元）[55]。PCC中含有高濃度的FⅡ、FⅫ、FⅨ和 FⅩ，最終激活凝血共同途徑促進FXa活化，理論上可逆轉FXa抑制劑的抗凝作用。2011年一項雙盲對照實驗首次提供了4F-PCC逆轉新型口服藥的實驗室證據：研究者給6名服用利伐沙班的健康志愿者輸注50 IU/Kg的4F-PCC，可完全逆轉利伐沙班的抗凝效果[52]。目前，廉價的PCC是眾多患者逆轉口服新型抗凝藥首選藥物[55-57]。

美國胸科醫師協會和神經危重癥護理協會指南推薦4F-PCC或aPCC用于逆轉FXa抑制劑[27，48]。有觀察性研究支持該指南，數據量最大的一項為Panos等663例Xa因子抑制劑相關顱內出血PCC輸注回顧性分析（55.2%的患者服用阿哌沙班，44.8%服用利伐沙班）。該研究結果顯示：79.4%使用4F-PCC的患者（315例，中位數劑量：43.8 IU/kg），88.1%使用aPCC患者（118例，劑量26.7 U/kg）后出血狀況均明顯改善[58]。相較于4F-PCC，aPCC逆轉效果似乎更佳，然活化的FⅦa更易誘導凝血酶形成，血栓風險高[59]?？傮w而言，PCC逆轉新型口服抗凝藥的療效尚需RCT研究證實。

2.2.2用量：目前，對于口服FXa抑制劑或凝血酶抑制劑（阿加曲班、達比加群、比伐盧定）的逆轉治療，PCC一般僅在其他支持治療（如口服活性炭2～4 h、抗纖溶藥物）無明顯作用時使用，指南推薦劑量為50 IU/Kg[27，48]。近年來，有觀察性研究顯示20～50 IU/Kg的劑量可有效逆轉新型抗凝藥的效果，并降低了血栓風險，然其合適劑量尚待更多RCT證實[60]。

2.2.3檢測：FXa抑制劑可以不同程度地提高INR，但臨床意義有限。因為，INR和維K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ含量直接相關，與FXa不直接相關[61]。在PCC逆轉新型口服抗凝藥時一般不常規性測定INR[62]。然而，INR的變化趨勢可以反映PCC的凝血因子的效力，若藥效時間低于新型抗凝藥，可能發生FXa抑制劑誘導的二次出血。有學者建議通過anti-FXa檢測反映FXa抑制劑的抗凝效果，但anti-FXa和逆轉FXa抑制劑的止血功效似乎缺少相關性（有待更多數據完善）[56]。目前，多數研究以“止血”評價PCC逆轉新型口服抗凝藥的功效，尚缺乏有說服力的實驗室指標。

2.3心臟手術出血

2.3.1整體進展：需心臟手術的患者因高齡（多60歲以上）、心肺功能不全、長期服用抗血栓藥物等因素，自身凝血功能較差[63]。體外循環（CPB）時，大量失血、大量輸液造成血液稀釋、注射肝素或魚精蛋白等因素可加重凝血因子缺陷，易誘發出血造成ICU護理時間延長、二次開胸和死亡等不良預后[64]。因此，心臟手術患者（尤其是CPB患者）常需接受促凝治療。

4F-PCC和FFP用于心臟手術中兩種常見的抗凝治療方式[64-65]。多篇病例報道和觀察性均指出CPB患者輸注PCC止血效果更佳，但RCT研究較少[65-66]。2010年DEMEYERE等的一項小樣本量RCT研究比較了PCC和FFP在CPB患者逆轉VKA的效果，發現1 h內PCC組（20例）止血效果（INR下降程度幅度和出血情況）優于FFP（20例）[38]。2021年KARKOUTI等的CPB患者雙中心RCT結果顯示：1）4F-PCC組（54例）相較于FP組（47例）24 h內輸入紅細胞少（中位數：2.2 U vs.3.2 U）、胸管引流少（中位數：450 mL vs.700 mL）、住院時間短（中位數：9.3 vs.12.3天）；2）兩組之間不良事件（急性腎損傷、血栓等）差異無統計學意義[67]。SMITH等最近發表CPB患者的RCT研究也得到相同的結論：PCC組用血量及輸血反應均低于FFP組，止血效果優于FFP[68]。然而，3篇RCT研究中患者CPB持續時間均在3 h內，3 h以上的CPB患者（凝血功能更加脆弱）PCC和FFP的止血差別待明確。非CPB患者使用PCC和FFP的區別也待厘清。需注意，CPB患者由于血液稀釋等多種因素抗凝血酶活性降低（無法有效抑制FXa和凝血酶的活性），快速地補充PCC可引發血栓[8]，VADLAMUDI等報道了一例胸部動脈瘤患者接受4FPCC和冷沉淀聯合輸注后發生心內血栓[69]。

2.3.2用量：多數心外手術研究采取 “體重和基礎INR”策略輸注PCC，劑量為15～25 IU/kg（表5為Cofact?品牌PCC的給藥策略，供參考）。KARKOUTI的研究中采取固定劑量給藥（體重60 Kg以內的給藥量1500 IU，60 Kg以上給藥量為2 000 IU）[67]。SMITH的最新研究中PCC劑量降至15 IU/kg時止血效果可觀，不良反應率似乎有所降低[68]。然而，更低劑量PCC（＜15 IU/kg）是否適用于心臟手術患者值得商榷。歐洲麻醉協會對心臟手術患者PCC劑量推薦：1）使用VKA治療時，PCC劑量為25 IU/kg，若存在血栓風險可減半（12.5 IU/kg）；2）使用新型抗凝藥治療時，在無特異性解毒劑時可使用PCC，劑量為25 IU/kg或2 000 IU/次[16]。

表5 Cofact?品牌PCC給藥策略

2.3.3監測：指南推薦心臟手術患者（尤其是CPB）輸注PCC，需及時測定患者INR（大部分研究目標INR為1.5左右），謹防PCC輸注不足或過量。一般建議治療前和輸注后24 h內多次測定INR[16]。此外，指南推薦現代黏彈性凝固檢測技術指導PCC輸注，主要包括血小板圖TEG檢測、外源性凝血途徑旋轉式血栓彈力儀檢測（extrinsically activated ROTEM，EXTEM）、內源性凝血途徑旋轉式血栓彈力儀檢測（intrinsically activated ROTEM，INTEM）等[16]。有研究指出，VKA治療患者凝血酶減少可通過EXTEM凝血時間（clotting time，CT）準確反應[70]。而且EXTEM檢測對肝素不敏感，可能更適用于檢測含肝素PCC的輸注效果[61]。一項觀察性研究監測了13例外傷患者輸注4F-PCC后EXTEM和INTEM 凝血時間的變化，EXTEM CT（參考值38～79 s）從101（73～172）s降至78（65～117）s，而INTEM CT無明顯下降[71]。然而，粘彈性凝固檢測技術當下并非醫療機構普遍應用，EXTEM檢測指導心外患者輸注PCC的研究尚匱乏。

2.4肝功能衰竭患者

2.4.1整體進展：肝臟是凝血因子（如Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ等）、抗凝蛋白（如蛋白C、S等）和纖溶系統蛋白（纖溶酶原、纖溶酶抑制劑等）合成的部位[72]。急性肝損傷（acute liver failure，ALF）或終末期肝?。╡nd-stage liver disease，ESLD）患者凝血功能脆弱（促凝和抗凝功能均較差），有創操作（如手術）可加重凝血負擔，誘發出血或血栓[73]。肝功能衰竭患者常需輸注大量的FFP或補充維K改善凝血功能，然而，輸注大量血漿（超過800 mL）不僅無法有效改善凝血功能反而存在循環超負荷、中心靜脈壓升高、低鈣血癥等副作用[74]。

近年來，4F-PCC因凝血因子濃度高、輸注劑量小的優勢越來越多地被用于肝功能衰竭患者的促凝治療中[75]。然而，目前僅觀察性研究報道了肝衰患者使用4F-PCC的效果，缺乏相應的RCT研究。2003年，LORENZ等對21例嚴重肝損傷出血（或介入治療）的患者輸注25.7 IU/kg PCC，76%的患者臨床表現有提升，且無明顯副作用[76]。DREBES等近期回顧性追蹤105例肝衰患者（ALF或ESLD）的輸血的情況，發現單次使用4F-PCC（中位數，22 IU/kg）可使大部分患者INR從2～3降低到1.8～1.9，22%～25%的病例降至INR≤1.5（理想INR）；隨訪4周后，輸注PCC的患者均無心腦血管事件發生，但有3例發生靜脈血栓[77]。HUANG等報道31例危重癥肝病患者（MELD評分中位數為29（MELD＞20為高危））輸注PCC 24 h內，INR從2.8降至2.0，19.4%的患者降至1.5或以下[78]。上述研究證實PCC是預防或治療肝功能衰竭患者出血的有效藥物。然而，相關研究多數為觀察性質，且未設置未輸4F-PCC對照組，同時輸注了其他血制品（如血漿、冷沉淀等），INR的改善并非4F-PCC直接相關。未來需RCT研究佐證4F-PCC在肝功能衰竭患者中的作用。

2.4.2用量：相關研究中，肝衰患者出血或侵襲性操作時使用的4F-PCC多為25 IU/kg左右，整體劑量為1 000～2 000 IU，目標INR為1.5。CHENDORF等隨訪輸注4F-PCC ESLD患者（347例）4周，血栓發生率為5.5%[79]。有研究統計分析ESLD患者應用4F-PCC的情況，發現發生血栓的患者PCC平均輸注量幾乎是未發生血栓組的3倍[80]。少數研究因INR值較高重復給予4F-PCC，這可能導致FX和凝血酶累積（二者半衰期較長）誘發血栓[80]。ESLD患者體內FⅦ減少，但血液中內源性的凝血酶生成能力正常，為預防血栓需避免短時間內輸注高劑量PCC。ESLD或肝移植患者體內的抗凝血酶（AT）水平降至正常人25%～50%左右，僅部分PCC產品中含少量的AT（不足以糾正AT缺陷）[81-82]。理論上同時輸注AT和PCC可能降低肝衰病人發生血栓事件，但缺乏相應數據支持。

2.4.3監測：INR反映的主要是血小板、凝血抑制劑、纖溶酶等相關的凝血因子變化，但由于肝衰患者抗凝血酶蛋白缺陷（正常情況下伴隨促凝蛋白減少而減少），該指標不能精確預測肝衰患者急性的血栓形成或溶解[82]。盡管INR和肝衰患者預后有一定相關性（INR＞3時，肝衰患者出血風險較大），單純糾正INR至基準值，并不能使肝病患者出血率降低至整體水平以下（尤其是有創操作時）[83]。因此，輸注4F-PCC后只看INR值意義不大，但INR的變化趨勢有一定臨床意義[8]?，F代黏性彈力檢測（viscoelastic hemostatic assay，VHA）對肝病患者實時凝血狀況的檢測有較大的優勢，然尚缺乏VHA指導肝病患者輸注4F-PCC的相關指南。

2.5創傷相關的凝血功能障礙

2.5.1整體進展：創傷引起的凝血功能障礙（traumainduced coagulopathy，TIC）是一種外傷患者急性發生的多因素凝血障礙綜合征，發生率約25%～40%，是外傷患者進展為重癥或死亡的重要原因之一[84]。外傷患者入院時，醫源性的血液稀釋（晶體或膠體的大量使用）可加劇TIC[85]。為避免出血性休克，嚴重創傷患者宜盡早輸注血制品（血漿、血小板 和紅細胞）。年齡較大的患者，血漿類產品的輸注加量會增大循環超負荷的風險[86]。PCC等凝血因子制品有利于減少血制品的輸注量，在TIC中應用廣泛。

ZEESHAN等人的回顧性傾向評分匹配隊列研究分析了腦外傷病人急診入院60 min內單獨輸注FP（234例）或FP+PCC（234例）的情況，結果顯示：1）FP+PCC組的患者24 h對血漿和紅細胞需求更少，整體死亡率低于FP組（FP+PCC）；2）FP+PCC組相較于FP組，雖然深靜脈血栓和肺栓塞的發生率沒有差異，術后急性腎損傷和急性呼吸窘迫的發生率卻更低[87]。INNERHOFER等人的RCT研究顯示PCC組（52例）相較于FFP組（48例），急救率低（4% vs.52%）、大量輸血率低（12% vs.30%）、多器官損傷率低（50% vs.66%）[88]。歐洲創傷中心的相關研究也支持上述研究的觀點—嚴重創傷病人入院后宜盡早使用4F-PCC等凝血因子產品，可有效降低后續輸血需求并積極改善患者預后[87-88]。需注意的是，為糾正TIC通常還需輸注其他的凝血血制品（包括人濃縮纖維蛋白原、冷沉淀、血小板、FXIII 復合物等）。因此，相關研究中臨床指標的改善可能是PCC和其他產品的協同效應[89]。

2.5.2用量：早在2016年歐洲指南就推薦PCC用于創傷患者出凝血治療，主要在3種情況適用：1）急需逆轉VKA出血的創外患者宜盡早使用；2）創傷后新型口服抗凝藥導致的嚴重出血；3）纖維蛋白原水平正常時，黏性彈力檢測發現患者凝血缺陷。然而，因不同廠家PCC各凝血因子含量存在差異，該指南未推薦確切PCC劑量[90]。有觀察性研究報道，35 IU/kg的PCC對TIC患者達到目標INR（1.5）的時間遠快于25 IU/kg（1.9 h vs.6.9 h）。還有研究報道，40 IU/kg并不會導致需逆轉VKA的TIC患者發生顱內出血。然而，動物實驗顯示50 IU/kg劑PCC可誘發DIC。多數TIC患者4F-PCC輸注劑量為20～25 IU/Kg[91-92]。近期，歐洲麻醉協會推薦對創傷患者4F-PCC劑量為25 IU/kg，聯合FFP輸注效果更佳；若患者有潛在血栓發生的風險，可減半輸注（12.5 IU/k/g）。該指南還建議25～50 IU/kg的4F-PCC用于TIC患者逆轉新型口服抗凝藥[16]。

2.5.3監測：標準的凝血測試（如INR、PT、APTT）檢測的是患者血漿標本（不含紅細胞），而紅細胞也是止血的重要一環，故這些指標不能真實模擬體內凝血過程。標準測試還存在不能檢測血栓大小、無法反映創外病人纖溶亢進的程度等特點?，F代粘彈測試（VHI，包括TEG和ROTEM）使用的是全血樣本，更加貼近真實情況，無需離心幾分鐘出結果較方便，越來越多被用于監測TIC 的發生[93]。TIC診斷標準包括：1）創傷患者損傷評分＞15；2）存在持續出血；3）纖維蛋白原10 min聚合值（FibA10）＜9 mm或EXTEM CT＞90 s[88]。歐洲專家建議利用FibA10指導纖維蛋白的輸注，EXTEM CT來指導患者輸注PCC。FibA10＜9 mm時需補充纖維蛋白原，EXTEM CT＞90 s時可補充4F-PCC（20～30 IU/kg，Prothromplex Total 600 IE，Baxter，Vienna，Austria）[94]。成功逆轉TIC的表現為患者無明顯的出血，FibA10＞8且ExCT＜78 s[88]。需注意的是，PCC產品幾乎不含AT但含有較高量的FⅡ（部分產品實際含量遠高于標示量）。有觀察性研究發現，PCC輸注后創外患者抗凝血酶活性低于單純FP輸注，存在血栓風險[94]。因此，PCC輸注前應檢測血漿ATⅢ（FⅡ主要拮抗劑），或ATⅢ和PCC同時輸注糾正TIC。

3總結 本文綜述了PCC的主要特點及5種主要疾病中研究進展及用量用法。整體而言，4F-PCC在出血尤其是嚴重出血時均展現出良好的止血效果。在大部分研究中，PCC的使用均是相對安全的，較少誘發血栓事件。目前，FDA有較明確的PCC逆轉VKA的指南。但在外科相關出血中，患者自身的凝血狀況更為復雜，輸注PCC的同時經常輸注其他的凝血因子制品，確切的療效尚需更多的RCT研究明確。由于INR檢測的局限性，有條件的醫療機構應積極開展粘彈性測試等現代凝血檢測方法觀測并指導PCC的使用。PCC在心外、肝外和創外患者中確切作用及應用指南均待完善。需強調的是，PCC品牌繁多，使用時應嚴格參照產品說明書，切勿盲目照搬指南。不同人群凝血功能和疾病狀態均存在差異性，PCC類產品尤其是國產PCC對中國人群的作用相關的臨床研究較少，相關指南待完善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突