慢性腎臟病患者合并新型冠狀病毒感染的臨床特征及預后

李 喆 左 科 王晶晶 周厚安 金 英 陳 光 李世軍 程 震 王金泉 劉正釗 謝紅浪 胡偉新

新型冠狀病毒肺炎(NCP)是由新型冠狀病毒感染(COVID-19)所導致的肺部炎癥。2022-12-07國務院聯防聯控機制發布了《關于進一步優化落實新冠肺炎疫情防控措施的通知》,心腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性腎臟病(CKD)、腫瘤等患者是需要重點推進健康情況摸底及分級分類管理的人群[1]。薈萃研究發現男性、老年人和多種慢性病共病患者病毒易感性強,預后差[2]。開源數據分析平臺(OpenSAFELY)顯示,透析、移植、CKD和血液系統惡性腫瘤是與NCP最高死亡風險相關的四種共病[3]。西班牙的單中心研究發現,553例CKD合并NCP中糖尿病腎病(DN)占20.5%,狼瘡性腎炎(LN)占10.3%[4]。本研究回顧性分析疫情防控常態化以來,本中心收治的CKD合并NCP患者的臨床特征及預后,以期為此類患者分級診療和預后評估提供參考。

對象和方法

研究對象在國家腎臟疾病臨床醫學研究中心電子病歷系統中,通過國際疾病分類ICD-10診斷編碼檢索出2022年12月至2023年6月確診的CKD合并NCP住院患者。所有患者均符合改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)的CKD診斷標準。NCP診斷依據《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[5]。排除標準:(1)確診NCP前已進展至終末期腎病(ESKD),或已接受腎移植、維持性血液透析或腹膜透析;(2)臨床及影像學資料不完整。本研究最終納入符合上述標準的患者72例,根據是否死亡,分為存活組和死亡組,隨訪終點定為死亡或存活至2023年7月,中位隨訪時間6(1,7)月。

臨床資料及實驗室指標記錄患者的年齡,性別,慢性病共病情況,CKD病史及免疫抑制劑使用情況,感染后實驗室指標和CT影像學特征,NCP治療情況及預后。

統計學方法使用《SPSS 20.0》軟件進行數據分析,正態分布計量資料以均數±標準差表示,偏態分布計量資料以中位數(四分位間距)表示。組間比較正態分布采用t檢驗,非正態分布采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以百分比表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher’s精確檢驗。采用單因素COX回歸模型計算各個因素的風險比值(HR),并將單因素P<0.1的變量納入多因素COX回歸模型,以進一步明確獨立預后因素。生存率采用Kaplan-Meier法分析、采用Log-rank檢驗比較生存曲線之間的差異。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一般資料72例患者中男性39例(54.17%),CKD起病中位年齡為58.50(32.75,69.00)歲,中位CKD病程36(7,120)月。CKD病因中DN 16例(22.22%),LN 9例(12.50%),膜性腎病和抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)相關性腎炎各7例(9.72%),IgA腎病3例(4.17%),微小病變型腎病(MCD)和高血壓腎損害各2例(2.78%),抗腎小球基膜(GBM)腎炎、多發性骨髓瘤腎損害、膜增生性腎小球腎炎、痛風性腎病、過敏性紫癜性腎炎、Alport綜合征、肥胖相關性腎病各1例(1.39%),余19例CKD病因未明。26例(36.11%)長期服用潑尼松。13例(18.06%)患者感染前接種了新冠疫苗,COVID-19時中位年齡為64(39,76)歲,NCP臨床分型:中型37例(51.39%)、重型15例(20.83%)、危重型20例(27.78%)(表1)。

表1 72例CKD合并NCP患者的基線特征

臨床表現14例(19.44%)患者死亡。死亡組年齡較大,ANCA相關性腎炎、合并陳舊性腦梗死、房顫、冠心病、植入心臟起搏器更多,年齡校正Charlson合并癥指數(aCCI)高于存活組(P<0.05)。COVID-19前1.00(1.00,4.75)月時,兩組血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、血紅蛋白(Hb)、總淋巴細胞計數(TLC)、疫苗接種及免疫抑制劑無明顯差異。COVID-19后死亡組最高體溫較高,胸悶比例高,NCP癥狀出現至入院時間短(P<0.05)。死亡組入院時乳酸脫氫酶(LDH)、N末端腦利尿鈉肽前體(NT-proBNP)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素6(IL-6)、肌鈣蛋白T(TnT)、肌鈣蛋白I(TnI)、D-二聚體更高;而氧合指數、總膽固醇、淋巴細胞亞群均更低(P<0.05)。在院期間死亡組CRP、PCT、IL-6的最高值、機械通氣、連續性腎臟替代治療(CRRT)和心力衰竭、肝功能受損、氣胸比例更高,TLC的最低值更低(P<0.05)(表2)。

表2 CKD合并NCP患者的臨床特征

表3 患者死亡的危險因素

混合感染情況本組患者血培養見鮑曼不動桿菌3例;痰培養見陰溝腸桿菌、鮑曼不動桿菌、白色念珠菌各2例,肺炎克雷伯菌、粘質沙雷菌、嗜麥芽假單胞菌、煙曲霉各1例;支氣管肺泡灌洗液(BALF)培養見鮑曼不動桿菌3例,煙曲霉1例;通過宏基因組二代測序(mNGS),1例在BALF中檢測出煙曲霉和耶氏肺孢子菌(PJ),1例在胸腔積液中檢測出鮑曼不動桿菌和煙曲霉,1例在血液中檢測出PJ。死亡組血液真菌1,3-β-D葡聚糖檢測(真菌G)、真菌半乳甘露聚糖檢測(真菌GM)陽性率高于存活組(P<0.05),但血培養、痰培養陽性率無明顯差異(表2)。

腎功能變化本組患者NCP入院時SCr與基線無明顯差異[242.70(110.38,592.70) μmol/Lvs184.40(102.00,410.75) μmol/L,P=0.345],存活組58例患者中41例(70.69%)治療期間出現急性腎損傷,其中18例(31.03%)NCP治愈后進展至ESKD,余23例(39.66%)出院前與入院時SCr無明顯差異[151.16 (115.80,210.39) μmol/Lvs218.40 (130.10,295.00) μmol/L,P=0.199]。

死亡風險分析多因素COX模型發現,COVID-19年齡、LDH、CD4+T細胞、CRP是CKD合并NCP患者死亡的獨立危險因素(表3)。

討 論

CKD患者是COVID-19的易感和高危人群。意大利預防腎功能不全進展(PIRP)隊列發現,CKD患者的NCP發病率(4.09%vs0.46%)和死亡率(44.6%vs4.7%)是普通人群的10倍[6]。美國重癥監護室(ICU)多中心數據表明,NCP中CKD患者28 d院內死亡率為50%,而非CKD患者為35%[7]。雖然我國CKD的首要病因是慢性腎小球腎炎[8],但本次COVID-19的CKD疾病譜中,本研究與國外報道一致DN占比最多[3]。本世紀以來的突發公共衛生事件中已發現糖尿病患者更易罹患嚴重急性呼吸系統綜合癥和中東呼吸系統綜合征[9],我們既往也發現DN是CKD曲霉感染第二大類人群[10],結核病多繼發于合并糖尿病的CKD患者[11]。但控制血糖能否降低DN患者COVID-19的易感性和改善NCP預后,目前尚無定論。

薈萃研究發現TLC及血小板減少、CRP、PCT、LDH、D-二聚體升高與NCP嚴重程度存在顯著相關性,與本研究結論一致[12]。與整體人群的NCP相比,在高齡、慢性病共病多、缺氧、免疫功能低下、炎癥反應強等影響預后的共性因素外,CKD嚴重程度、免疫抑制劑強度、混合感染種類、器官功能衰竭是CKD合并NCP患者的個性因素。本研究發現死亡組ANCA相關腎炎較多,在現有的個案報道[13]和隊列研究[14]中,有學者認為COVID-19不僅會導致原有ANCA相關腎炎病情加重,還可能誘發新的ANCA相關腎炎。

我們既往研究發現感染曲霉[10]、PJ[15]、結核分枝桿菌[11]的CKD患者,以及LN合并持續炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征(PICS)的患者免疫抑制劑強度與預后尤為相關[16]。COVID-19全球風濕病聯盟(C19-GRA)注冊研究發現風濕病活動程度、免疫抑制劑強度、潑尼松≥10 mg/d與風濕病合并NCP更高的死亡率相關[17]。在免疫介導的炎癥性疾病中,與標準全身治療相比,聯合大多數靶向藥物治療的患者NCP不良結局的風險并未增加[18]。有學者總結醫源性或疾病相關的免疫抑制與NCP不良預后無明確相關性,但某些特定疾病狀態或免疫抑制劑可能存在有害或有益的影響,例如人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者中嚴重CD4+T細胞減少的NCP患者預后較差,實體器官移植常用的鈣調神經磷酸酶抑制劑和治療風濕病的腫瘤壞死因子α抑制劑可能對其合并NCP的患者有益[19]。本研究發現COVID-19前CKD患者存活組和死亡組免疫抑制劑強度無明顯差異?？紤]本研究樣本數量較少,對于CKD病情活動程度和免疫抑制強度對NCP預后的影響需要擴大樣本進一步探索。

薈萃研究發現,14%～25%的NCP患者存在混合感染,19%～30%存在重疊感染?；旌匣蛑丿B感染比單純COVID-19者死亡風險更高[20]。COVID-19相關肺曲霉菌病(CAPA)患病率在2.7%～27.7%,血液真菌GM陽性者,即使接受全身抗真菌治療,死亡率也超過80%[21]。無論是預防、搶先還是靶向治療,沒有研究表明抗真菌治療可降低死亡率。由于COVID-19和PJ混合或重疊感染僅限于少數病例報告,因此無法準確評估NCP合并耶氏肺孢子菌肺炎(PJP)患者的真實發病率、危險因素和預后[22]。參照既往非HIV-PJP人群的研究,NCP期間使用激素[15]、病毒誘導[23]和醫源性淋巴細胞減少是潛在的危險因素。本研究發現CKD合并NCP死亡組中血液真菌G、GM陽性率達57.14%,部分患者通過培養、mNGS可發現曲霉及PJ[24]。是否需要抗真菌、抗真菌藥物時機及種類、與抗病毒藥物配伍禁忌的問題,是整個治療過程中最棘手的問題。

本研究的局限在于單中心回顧性研究的樣本量較小,既往有CKD但感染前未在我院就診的NCP患者可能有所遺漏,CKD病因覆蓋不全面,隨訪時間偏短,缺少新冠病毒抗體的完整數據對患者的免疫應答進行全面評估。救治藥物及醫療設備供應早期曾一度短缺,同時抗病毒及免疫治療在重型和危重型NCP的應用,一直處于邊摸索、邊使用、邊總結的過程,迄今為止仍無定論,需待后續多中心、擴大樣本量進行進一步研究[25]。

綜上所述,CKD合并NCP患者,DN占比高,疫苗接種率低,伴發疾病多。高齡、缺氧、免疫功能低下、炎癥反應強的患者預后差。治療過程中易出現混合或重疊真菌感染以及多器官功能衰竭。