腎移植受者新型冠狀病毒感染的臨床特征和預后

謝軻楠 程東瑞 倪雪峰 蔣 靜 李 雪 陳勁松

自2019年12月新型冠狀病毒疫情爆發以來,已導致超過660萬人死亡[1]。腎移植受者長期服用免疫抑制劑,是新型冠狀病毒感染(COVID-19)高危人群,感染發生率和死亡率均高于普通人群[2]。自2022-12-09起,我國各省份報告人群COVID-19病倒數顯著增加,12月22日核酸陽性人數達到高峰。本文回顧性觀察COVID-19的腎移植受者的特征和預后,并探索影響預后的可能因素。

對象和方法

研究對象回顧性分析2022年12月至2023年2月期間收治于國家腎臟疾病臨床醫學研究中心COVID-19的腎移植受者,診斷依據《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[3]。

研究方法

臨床資料 收集患者一般資料,包括性別、年齡、原腎疾病、是否二次腎移植、移植時間、疫苗接種情況、合并疾病、吸煙史、體質量指數(BMI)、免疫維持方案。收集COVID-19住院期間臨床資料、治療方案及并發癥等。根據患者臨床表現、氧合情況、影像學表現分為輕型、中型、重型和危重型[3]。

相關定義 移植腎急性腎損傷(AKI)的診斷依據指南[4]。COVID-19并發細菌感染的診斷依據:(1)發熱時間長,或體溫恢復正常后再次發熱,不能用病毒感染解釋;(2)較多黃膿痰,痰量、性質較前改變;(3)外周血白細胞及中性粒細胞比例升高(排除糖皮質激素影響),降鈣素原等炎癥指標升高,不能用病毒感染解釋;(4)痰或氣道分泌物培養獲得臨床意義大的病原菌;(5)肺部CT實變、滲出增加;(6)存在其他部位感染的依據,如尿路感染、顱內感染等。真菌感染的診斷依據《中國實體器官移植受者侵襲性真菌病臨床診治指南(2016年版)》[5]。急性排斥的診斷依據《中國腎移植排斥反應臨床診療指南(2016版)》[6]。

統計學分析 采用《SPSS 23.0》統計軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示,兩組間比較采用t檢驗;非正態分布的計量資料用中位數(四分位間距)表示,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗;分類資料以例數(百分比)表示,組間比較采用Pearson卡方檢驗或Fisher確切概率法。采用Logistic回歸分析患者死亡的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一般情況共納入COVID-19腎移植受者72例。其中男性46例(63.9%),平均年齡48.6±12.2 歲(25～75歲),60歲以上患者12例(16.7%)。49例(68.1%)受者原發腎臟疾病為病理診斷未明的腎小球疾病,其次為IgA腎病(11.1%)。COVID-19距腎移植的中位時間為8年(0.16～24年),其中腎移植2年以內18例(25%),二次腎移植受者2例。新型冠狀病毒疫苗接種率為27.8%。出現COVID-19癥狀到住院中位時間為10.5 d,最常見癥狀為發熱和咳嗽,40.3%的患者出現胸悶。12例受者已經移植腎失功回歸透析,但仍服用免疫抑制劑(表1)。

表1 本組腎移植受者基線資料

本組患者中型42例(58.3%)、重型16例(22.2%)和危重型14例(19.5%)。三組患者在年齡、性別、原發腎臟疾病構成、移植時間等無差異,但危重型患者起病至住院時間更短,普通型患者胸悶癥狀更少。

58例(80.6%)受者合并高血壓,24例(33.3%)合并糖尿病,6例(8.3%)合并腫瘤(表1)。危重型患者冠心病(14.3%)和心功能不全(28.6%)比例更高。最常用免疫維持方案為霉酚酸類藥物+鈣調磷酸酶抑制劑+激素(69.4%)。

實驗室檢查入院時受者平均血清肌酐為169.7±112.3 μmol/L。18例(25%)患者外周血白細胞減低。66例(91.7%)淋巴細胞減低(表2)。39例(54.2%)血清白蛋白<35 g/L。危重型患者C反應蛋白(CRP)和白細胞介素6(IL-6)的中位數顯著高于中型和重型患者。

表2 本組腎移植受者實驗室檢查和治療方案

治療、并發癥和預后大部分患者接受靜脈激素治療(甲潑尼龍40 mg/d),隨著疾病嚴重程度加重,靜脈激素使用的時間延長(表1)。62例(86.1%)的患者口服奈馬特韋/利托那韋組合,托珠單抗和巴瑞替尼的比例分別為33.3%和19.4%(表2)。危重型中巴瑞替尼使用率更高。危重型患者進入重癥監護病房(ICU)和使用呼吸支持治療的比例更高。

住院期間并發真菌感染和細菌感染的比例均為15.3%(表3),危重型患者并發真菌和細菌感染的比例更高。4例(5.6%)并發巨細胞病毒(CMV)感染。1例重型和3例危重型合并消化道出血,2例(2.8%)出現排斥反應,11例(15.3%)合并AKI。4例(5.6%)移植腎失功。危重型心力衰竭比例更高(35.7%)。

表3 本組COVID-19腎移植受者的并發癥和預后【n(%)】

死亡8例(11.1%)均為危重型患者。死亡原因:細菌性膿毒癥5例;細菌和真菌感染并發膿毒性休克1例;隱球菌腦炎1例;老年多臟器功能衰竭1例。危重型死亡率(57.1%)顯著高于其他兩組。Logistic回歸分析發現,合并真菌感染(HR10.55,95%CI 1.040～107.112,P=0.046)和合并細菌感染(HR26.934,95%CI 2.084～348.161,P=0.012)是患者死亡的危險因素(表4)。

表4 本組患者死亡的危險因素分析

討 論

腎移植受者COVID-19的特點腎移植受者長期服用免疫抑制劑、合并多種慢性疾病,在移植早期經歷高強度的免疫誘導治療,是COVID-19的高危人群。大量研究表明,腎移植受者COVID-19后重癥和死亡風險均高于普通人群[2]。本組腎移植受者中,合并高血壓的比例高達80.6%(危重型為92.9%),33.3%的患者合并糖尿病,4.2%的患者有冠心病,9.7%的患者有慢性心功能不全,4.2%的患者有腦梗病史,8.3%的患者有腫瘤。我國單中心文獻報道[7],因COVID-19住院的患者中,合并基礎疾病的比例在輕型及普通型組為13.9%,在重型及危重型組為57.1%,明顯低于腎移植受者。歐美國家的一項包括12個移植中心的大樣本的研究中[8],住院治療的COVID-19的腎移植受者共144例,合并高血壓和糖尿病的比例分別為95.1%和52.1%,心臟病為28.5%,腫瘤為15.4%?？梢姛o論我國還是其他國家,COVID-19腎移植受者都合并有較多的慢性疾病,被認為是這類人群COVID-19預后不佳的因素之一[8]。

很多研究觀察到COVID-19患者外周血淋巴細胞減少,并且淋巴細胞減少是病情危重程度的預測指標[9]。有研究報道,淋巴細胞計數可以預測COVID-19是否進展為重癥感染,且淋巴細胞較高的患者住院時間較短[10]。本研究發現,腎移植受者淋巴細胞減低的比例很高(91.7%),淋巴細胞計數的平均值低至0.52×109/L(表2),但淋巴細胞計數在疾病嚴重程度不同的組間并無統計學差異,可能與住院治療的三組患者淋巴細胞計數都很低有關。

腎移植受者COVID-19并發癥和預后有研究報道普通人群COVID-19后真菌和細菌的發生率增加。在腎移植受者中,這一比例更高,可能與這一人群長期服用免疫抑制劑和糖皮質激素有關。本研究中,危重型患者并發真菌和細菌感染的比例分別高達42.9%、50.0%,且發生真菌和細菌感染的比例隨疾病的嚴重程度加重而升高。導致這一現象的原因可能是在救治危重型和重型COVID-19患者過程中,更長療程地使用了糖皮質激素,更多地使用了托珠單抗和巴瑞替尼。

COVID-19感染可通過不同機制導致腎臟損傷,包括病毒直接作用、免疫功能紊亂和細胞因子風暴、內皮細胞損傷和血栓炎癥等[11]。腎移植受者發生AKI的原因還有由炎癥狀態導致低血壓引起的移植腎灌注不足、治療過程中藥物濃度波動引起的移植腎急性損傷等。國外報道的腎移植受者感染COVID-19后發生AKI的比例高達50%[8]。本研究AKI的比例為15.3%,低于國外報道,可能與我國腎移植受者原發病多為慢性腎小球腎炎,而國外患者多為代謝性疾病,合并心血管系統疾病的比例更高有關。也可能與我們的研究樣本量少,并且回顧性研究的性質導致對于血清肌酐水平尤其基線血清肌酐沒有連續監測。

部分患者在COVID-19后發生了心功能衰竭(或慢性心功能不全急性加重),在危重型患者的比例高達35.7%。提示在危重患者的臨床救治中應關注心臟功能和循環狀態,避免心功能衰竭導致肺循環負荷加重,使得呼吸衰竭難以糾正。

本組COVID-19的腎移植受者死亡率為11.1%,均為危重型患者。移植腎失功的比例為5.6%,均發生于起病時即為慢性移植腎功能不全的患者。國外各中心報道的腎移植受者COVID-19的死亡率差異比較大(21%[12]、39%[13]、51%[14]等),可能與各中心受者年齡構成、不同階段的病毒毒株致病性差異、診斷標準和治療方案的選擇均有關系。

國內外已有研究報道普通人群和腎移植受者COVID-19死亡的危險因素包括高齡、高血壓、糖尿病和心血管系統疾病等[7,12-13,15]。有研究報道術后早期的腎移植受者發生COVID-19是死亡的危險因素,使用較弱的免疫維持方案的患者死亡風險較低[16],但未達成統一的認識。本文采用Logistic回歸探索導致患者死亡的可能危險因素,發現合并真菌感染和合并細菌感染是患者死亡的危險因素。但由于樣本量有限,回歸分析很可能存在假陽性,仍有待國內外更大樣本前瞻性研究結果的證實。

小結:本組住院治療的COVID-19的腎移植受者合并癥多,外周血淋巴細胞減低明顯,并發真菌和細菌感染是患者死亡的危險因素。