敲除Fto基因對糖尿病小鼠主動脈平滑肌收縮及鈣調控異常的作用研究*

鄭燕湘， 蔡泳江， 王梓帆， 鄺素娟， 楊 慧， 饒 芳， 鄧春玉，3△

［1華南理工大學醫學院，廣東 廣州 510006；2南方醫科大學附屬廣東省人民醫院（廣東省醫學科學院），廣東 廣州 510080；3南方醫科大學藥學院，廣東 廣州 510515］

糖尿?。╠iabetes mellitus， DM）是以高血糖為典型特征的慢性代謝性疾病。血管長期浸潤在高血糖環境中會引發不同程度的損傷，如內皮功能障礙、氧化應激增強等，進而導致血管病變［1］。血管的收縮主要依賴于血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells， VSMCs）內鈣離子濃度（intracellular calcium concentration， ［Ca2+］i）變化，［Ca2+］i在高糖環境下紊亂。血管功能異常與脂肪質量和肥胖相關基因（fat mass and obesity-associated gene，Fto）的異常表達有著密切的聯系。在肥胖小鼠和肥胖人群的血管組織中，動脈肌原性收縮和血管阻力增加，伴有FTO蛋白表達水平升高［2］。FTO能以m6A依賴的方式調節眾多底物的穩定性，還可與鈣調蛋白（calmodulin，CaM）直接發生相互作用，介導鈣信號通路，從而廣泛調控各項生命活動［3］。但FTO是否通過參與VSMCs的鈣調控，影響DM小鼠的血管收縮功能及其分子機制目前尚無相關報道。本項工作擬以離體小鼠主動脈血管環為研究對象，觀察敲除Fto后血管環的收縮反應差異，初步闡明其對血管平滑肌收縮鈣調控的作用。

材料和方法

1 動物

SPF級的6周齡C57BL/6野生型（wild-type， WT）雄性小鼠30只和平滑肌特異性Fto基因敲除（smooth muscle-specificFtogene knockout，FtoSMKO）雄性小鼠15只，體重為20～22 g，購于廣東集萃藥康生物科技有限公司，許可證號為SYXK（粵）2021-0265，飼養在華南理工大學實驗動物中心SPF級屏障內。動物實驗已獲得南方醫科大學附屬廣東省人民醫院（廣東省醫學科學院）倫理委員會批準（KY-Z-2021-581-01）。

2 主要試劑和儀器

2.1 實驗試劑 鏈脲佐菌素（streptozotocin， STZ）、苯腎上腺素（phenylephrine， Phe）、硝苯地平（nifedipine）、咖啡因（caffeine）、乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）和毒胡蘿卜素（thapsigargin， TG）均購自Sigma-Aldrich；抗β-actin鼠多克隆抗體（81115-1-RR）和抗FTO兔多克隆抗體（27226-1-AP）購自Proteintech；其余化學試劑均為國產分析純。

2.2 實驗溶液 Krebs-Henseleit （K-H）溶液（mmol/L）：NaCl 119， NaHCO325， MgCl2·6H2O 1， KCl 4.7，KH2PO41.2， CaCl22.5， D-glucose 11.1；高鉀K-H溶液（mmol/L）：KCl 60， NaCl 63.7，其余組分與K-H溶液一致；無鈣K-H溶液（mmol/L）：在K-H溶液的基礎上添加EGTA 0.05，且不添加CaCl2。上述溶液配好后均通混合氣（95% O2+5% CO2）充分飽和?？Х纫蛉芤海壕芊Q取0.194 2 g咖啡因粉末溶解于50 mL的無鈣K-H溶液中制得20 mmol/L的咖啡因溶液，采用倍半稀釋法用無鈣K-H溶液稀釋成10 mmol/L和5 mmol/L的咖啡因溶液。

2.3 實驗儀器 620M型多通道血管張力測定儀（DMT）；Pro2Go便攜pH計（METTLER TOLEDO）；LAS500超靈敏化學發光成像儀（GE）；Advatage 血糖儀和血糖試紙（Roche）；蛋白電泳儀和轉膜儀（北京市六一儀器廠）；Power Lab 8/30生物信號采集處理系統（AD）。

3 主要實驗方法

3.1FtoSMKO小鼠的制備及鑒定 委托生物公司通過Cre-loxP重組技術，平滑肌特異性SM22α-CreKI+小鼠與Ftofl/fl小鼠雜交，得到平滑肌細胞中Fto特異性完全缺失的FtoSMKO小鼠，C57BL/6小鼠（WT）為對照小鼠。Western blot檢測WT小鼠和FtoSMKO小鼠主動脈FTO蛋白的表達水平，驗證平滑肌Fto敲除鼠制備是否成功。

3.2 DM小鼠模型的建立及鑒定 將從公司購買的30只C57BL/6小鼠隨機分組為DM組和WT組，又將15只FtoSMKO小鼠作為實驗組（FtoSMKO-DM組）。連續5 d對DM組小鼠和FtoSMKO-DM組小鼠腹腔注射50 mg/kg STZ，WT組小鼠注射等體積的溶媒（0.1 mol/L檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液，pH 4.2～4.5）。造模前12 h禁食不禁水，并在給藥后再禁食2 h。造模后每2周通過尾靜脈采血，用血糖試紙檢測小鼠的血糖水平變化，空腹血糖高于13.8 mmol/L視為造模成功。

3.3 小鼠離體主動脈環的制備 主動脈環的制備方法參考前期同實驗室發表的文獻［4-5］，頸椎脫臼處死小鼠后，用眼科剪沿著小鼠脊柱將胸主動脈分離，置于預冷的K-H溶液中。在體視顯微鏡輔助下用顯微鑷和顯微剪去除多余的組織后，制成長度約為2 mm的血管環，用機械法去除內皮。血管張力測定儀調零后，將血管環平行套入浴槽兩端的鉗夾上，然后調節鉗夾的松緊進行固定，平衡30 min。給予3 mN基礎張力，用高鉀K-H溶液刺激血管產生收縮，15 min后用K-H溶液洗脫，待基線平穩后再次用高鉀KH溶液刺激，若連續兩次高鉀K-H溶液刺激血管的收縮峰值差異小于10%，則血管已達到平衡。加入1 μmol/L Phe誘導血管收縮，待張力達最大值并趨于穩定后加入1 μmol/L ACh。若血管舒張程度大于60%，則視為內皮完整；若血管舒張程度在10%以內，則視為內皮去除完全，可進行后續的實驗。實驗過程中浴槽溫度需維持在（37±0.5） ℃，并持續通入含5% CO2的O2。

3.4 實驗藥物對小鼠主動脈張力的影響

3.4.1 小鼠主動脈平滑肌對血管收縮劑Phe的反應 采用累積濃度給藥方法，在K-H溶液中依次用不同濃度的Phe（0.001～10 μmol/L）誘導小鼠的主動脈平滑肌產生收縮，觀察3組血管平滑肌對Phe的反應性差異；然后用K-H溶液洗脫至基線，在K-H溶液中加入1 μmol/L硝苯地平孵育30 min，重復Phe累積濃度給藥，觀察3組血管平滑肌在nifedipine存在的條件下的收縮差異；隨后用無鈣K-H溶液洗脫至基線，用含1 μmol/L硝苯地平的無鈣K-H溶液孵育血管環30 min，重復Phe累積濃度給藥，進一步觀察在含硝苯地平的無鈣K-H溶液的環境下，3組血管平滑肌收縮的變化［4-5］。

3.4.2 小鼠主動脈平滑肌SOCC在血管收縮中的作用 取血管反應性良好且內皮去除完整的血管環進行張力測定，用Phe （1 μmol/L）刺激血管平滑肌收縮達到峰值后，用無鈣K-H溶液洗脫至基線平衡，在無鈣K-H溶液中加入1 μmol/L硝苯地平和2 μmol/L TG共同孵育30 min，用2.5 mmol/L CaCl2誘導血管產生收縮，觀察3組小鼠的血管平滑肌收縮反應［4-5］。

3.4.3 小鼠主動脈平滑肌對咖啡因的反應性變化 在浴槽中直接加入5 mmol/L的咖啡因溶液5 mL刺激血管平滑肌收縮，待血管收縮平穩后，用K-H溶液洗脫4次。平衡30 min后，分別直接加入10 mmol/L和20 mmol/L的咖啡因溶液各5 mL，重復上述操作。觀察3組小鼠的血管收縮峰值和達峰時間的變化并統計下降時間常數（τ）的差異［5］。

白音高老組火山巖在TAS圖解中落入R區，屬流紋巖。SiO2含量較高，介于69.9%～83.2%之間，Al2O3(8.54%～13.7%)含量較高，富堿(K2O+Na2O=5.89%～9.86%)。TiO2含量普遍較低，變化于0. 12%～0.38%之間。屬于低鈦流紋巖系列(w(TiO2)<0.4%)；所有火山巖樣品的A/CNK變化于0.96～1.06，為準鋁質巖石。σ=0.86～3.21，屬鈣堿性系列。故白音高老組流紋巖屬高硅富堿低鈦準鋁質鈣堿性流紋巖。

3.5 Western blot檢測小鼠主動脈FTO的表達水平 取-80 ℃凍存的小鼠主動脈組織置于研磨管中，用眼科剪盡可能剪碎，加入200 μL含蛋白酶抑制劑的RIPA裂解液，用研磨儀進行充分研磨粉碎，4 ℃、13 500×g離心15 min，用BCA試劑盒對上清液的總蛋白定量。加入上樣緩沖液和RIPA裂解液制得蛋白樣品，金屬浴100 ℃加熱10 min使蛋白變性。依次進行SDS-PAGE分離，PVDF膜濕轉，5%脫脂牛奶溶液封閉、抗體孵育，1∶1配置ECL發光液顯影蛋白條帶。最后利用ImageJ圖像分析軟件量化灰度值，分析蛋白的表達水平差異。

4 統計學處理

數據分析參考前期實驗室發表的文獻［4-5］。計量數據均采用均數±標準誤差（mean±SEM）表示。文中n代表實驗例數。以連續兩次高鉀K-H溶液刺激血管收縮峰值的均值作為內參照，各濃度藥物刺激血管產生收縮的大小以占內參照的百分率來表示。半數有效濃度（half effective concentration， EC50）是指產生50%最大效應（maximum effect， Emax）時所需激動劑的摩爾濃度，pEC50=-lg（EC50）。pEC50和Emax由GraphPad Prism軟件根據量-效關系方程擬合得出。采用SigmaPlot 14.0作圖軟件擬合收縮曲線。時間常數τ為血管環收縮峰值下降1/e（e為自然對數底數）所需要的時間。數據均使用SPSS 26.0軟件進行統計分析，兩組間比較采用t檢驗，3組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 DM小鼠主動脈FTO蛋白的表達變化

Western blot檢測顯示，DM小鼠主動脈FTO蛋白的表達水平較WT小鼠顯著升高（P＜0.01），見圖1。

Figure 1.Changes of FTO protein level in the aortic tissues of diabetes mellitus （DM） mice were detected by Western blot.Mean±SEM.n=4.**P＜0.01 vs wild-type （WT） group.圖1 糖尿病小鼠主動脈FTO蛋白的表達變化

2 FtoSMKO小鼠的鑒定及DM造模后小鼠的體重和空腹血糖變化

在外觀形態上，FtoSMKO小鼠和WT小鼠無明顯差異，見圖2A。Western blot結果顯示，FtoSMKO小鼠主動脈組織FTO蛋白基本不表達（P＜0.01），提示平滑肌Fto敲除小鼠制備成功，見圖2B?？崭寡歉哂?3.8 mmol/L視為造模成功，最終成功制備FtoSMKODM小鼠13只，DM小鼠14只。DM組小鼠和FtoSMKODM組小鼠體重較WT小鼠顯著降低（P＜0.05），空腹血糖顯著升高（P＜0.01），但兩組小鼠之間的體重和空腹血糖水平無顯著差異（P＞0.05），見圖2C、D。

Figure 2.Identification of smooth muscle-specific Fto knockout （FtoSMKO） and changes of body weight and fasting blood glucose level in mice after diabetes mellitus （DM） modeling.A： appearance of WT mouse and FtoSMKO mouse；B： FTO protein level in the aortic tissues detected by Western blot；C： body weight of the mice after DM modeling；D： fasting blood glucose level of the mice after DM modeling.Mean±SEM.n=15 in wild-type （WT） group；n=14 in DM group；n=13 in FtoSMKO-DM group.*P＜0.05， **P＜0.01 vs WT group.圖2 平滑肌Fto特異性敲除小鼠的鑒定及糖尿病造模后小鼠的體重和空腹血糖變化

3 DM小鼠平滑肌Fto特異性敲除后主動脈對血管收縮劑的反應性

與WT組相比，DM組血管收縮量效曲線的Emax及pEC50均顯著升高（P＜0.05）；與DM組相比，FtoSMKO-DM組血管收縮量效曲線的Emax顯著降低（P＜0.05），pEC50無顯著差異（P＞0.05），見圖3、表1。

表1 不同處理下血管收縮劑Phe誘導主動脈收縮的pEC50和EmaxTable 1.The pEC50 and Emax derived from mouse aorta constriction curves induced by phenylephrine （Phe） under different treatments（Mean±SEM）

Figure 3.Responses of the aorta to agonist after smooth muscle-specific Fto knockout （FtoSMKO） in diabetes mellitus （DM） mice.A：representative recording of phenylephrine （Phe）-induced concentration-dependent contraction in aortic rings；B： concentrationdependent vasoconstriction induced by Phe in aortic rings.Mean±SEM.n=8 in wild-type （WT） group and DM group；n=6 in FtoSMKO-DM group.*P＜0.05， **P＜0.01 vs WT group；#P＜0.05 vs DM group.圖3 糖尿病小鼠平滑肌Fto特異性敲除后主動脈對血管收縮劑的反應性

4 DM小鼠平滑肌Fto特異性敲除后對非L型鈣通道介導的血管平滑肌收縮的影響

血管環在含硝苯地平（1 μmol/L）的K-H溶液中孵育30 min，此時加入Phe誘導血管平滑肌產生的收縮主要由非L型鈣通道介導。如圖4、表1所示，與WT組相比，DM組血管平滑肌收縮量效曲線的Emax及pEC50顯著升高（P＜0.05）；與DM組相比，FtoSMKO-DM組血管收縮量效曲線的Emax顯著下降（P＜0.05），pEC50無明顯差異（P＞0.05）。

Figure 4.Vasoconstriction responses mediated by non-L-type calcium channels after smooth muscle-specific Fto knockout（FtoSMKO）in diabetes mellitus （DM） mice.A： representative recording of contraction mediated by non-L-type calcium channels in aortic rings；B： influence of nifedipine （1 μmol/L） on phenylephrine （Phe）-induced vasoconstriction in aortic rings.Mean±SEM.n=9 in wild-type （WT） group；n=8 in DM group；n=6 in FtoSMKO-DM group.**P＜0.01 vs WT group；#P＜0.05 vs DM group.圖4 糖尿病小鼠平滑肌Fto特異性敲除后對非L型鈣通道介導的血管平滑肌收縮的影響

5 DM小鼠平滑肌Fto特異性敲除后對肌漿網鈣釋放介導的血管平滑肌收縮的影響

血管環在含1 μmol/L硝苯地平的無鈣K-H溶液中孵育30 min，此時加入Phe誘導血管平滑肌產生的收縮主要由IP3R介導肌漿網的Ca2+釋放引起。如圖5、表1所示，與WT組相比，DM組血管收縮量效曲線的Emax及pEC50顯著升高（P＜0.05）；與DM組相比，FtoSMKO-DM組血管收縮量效曲線的Emax及pEC50均無顯著差異（P＞0.05）。

Figure 5.Concentration-dependent vasoconstriction responses mediated by calcium released from the sarcoplasmic reticulum after smooth muscle-specific Fto knockout （FtoSMKO） in diabetes mellitus （DM） mice.A： representative recording of contraction mediated by sarcoplasmic reticulum calcium channels in aortic rings；B： influence of nifedipine （1 μmol/L） on phenylephrine （Phe）-induced vasoconstriction in aortic rings in Ca2+-free K-H buffer.Mean±SEM.n=9 in wild-type （WT） group；n=8 in DM group；n=7 in FtoSMKO-DM group.*P＜0.05， **P＜0.01 vs WT group.圖5 糖尿病小鼠平滑肌Fto特異性敲除后對肌漿網鈣釋放介導的血管平滑肌收縮的影響

6 DM小鼠平滑肌Fto特異性敲除后對SOCC介導的血管平滑肌收縮的影響

Figure 6.Store-operated calcium channel （SOCC）-mediated vasoconstriction responses after smooth muscle-specific Fto knockout（FtoSMKO） in diabetes mellitus （DM） mice.A： representative recording showing SOCC-mediated vasoconstriction of aortic smooth muscle；B： a summary graph of Ca2+-induced vasoconstriction mediated by SOCCs.Mean±SEM.n=8.**P＜0.01 vs WT group；#P＜0.05 vs DM group.圖6 糖尿病小鼠平滑肌Fto特異性敲除后對SOCC介導的血管平滑肌收縮的影響

7 DM小鼠血管平滑肌Fto特異性敲除后肌漿網鈣對咖啡因的反應性變化

與WT組相比，DM組RyR介導肌漿網鈣釋放誘導血管平滑肌收縮的峰值在不同濃度的咖啡因刺激下均顯著降低（P＜0.05）；但與DM組相比，FtoSMKODM組血管平滑肌的收縮峰值在不同濃度的咖啡因處理下均顯著升高（P＜0.05），見圖7B。在10 mmol/L咖啡因處理下，FtoSMKO-DM組的收縮達峰時間長于DM組（P＜0.05），其余各組的收縮達峰時間均無顯著差異（P＞0.05），見圖7C。利用時間常數τ衡量血管收縮達到峰值后恢復到基礎張力所需的時間，結果顯示，與WT組相比，DM組的τ值在不同濃度的咖啡因處理下顯著降低（P＜0.05）；與DM組相比，FtoSMKODM組在5 mmol/L咖啡因處理下，τ值顯著升高（P＜0.05），在10 mmol/L和20 mmol/L咖啡因濃度處理下無顯著差異（P＞0.05），見圖7D。

Figure 7.Changes in sarcoplasmic reticulum calcium responsiveness to caffeine after smooth muscle-specific Fto knockout （FtoSMKO）in diabetes mellitus （DM） mice.A： representative recording of aortic vasoconstriction induced by different concentrations of caffeine；B： the peak of caffeine-induced contraction in aortic rings；C： the time taken to reach the Emax（Tmax） of caffeine-induced vasoconstriction；D： τ of vasoconstriction in wild-type （WT）， DM and FtoSMKO-DM mice.Mean±SEM.n=8.*P＜0.05， **P＜0.01 vs WT group；#P＜0.05， ##P＜0.01 vs DM group.圖7 糖尿病小鼠平滑肌Fto特異性敲除后肌漿網鈣對咖啡因的反應性變化

討 論

研究結果顯示，與正常小鼠相比，DM小鼠主動脈組織FTO表達增高；且課題組前期研究結果顯示DM小鼠主動脈平滑肌收縮顯著增加［4］，提示FTO的表達水平可能與DM血管平滑肌收縮功能異常有關。為探究FTO對DM小鼠離體主動脈平滑肌收縮的影響，本研究在DM小鼠平滑肌Fto特異性敲除后，測量其離體主動脈平滑肌的張力變化。本研究結果顯示，平滑肌敲除Fto后，Phe誘導DM血管平滑肌收縮的高反應顯著降低，與非L型鈣通道和SOCC介導的鈣內流減少，咖啡因激活肌漿網的鈣釋放增加有關。

FTO是雙加氧酶超家族的成員，主要存在于細胞核中，通過出口蛋白2（exporitein 2， XPO2）在核質間活躍移動［6］。研究表明FTO與DM血管病變有關：在基因水平上，Fto基因變異與DM腎病發生發展有關［7］；在細胞水平上，VSMCs敲除Fto后，增殖和遷移減少［8］；在動物水平上，小鼠的內皮細胞Fto缺失后，可以減少高脂飲食引起的葡萄糖不耐受和胰島素抵抗［7］。FTO可通過不同途徑廣泛參與眾多信號通路及疾病的發生發展，除作為去甲基化酶參與轉錄后修飾發揮作用外；FTO C 結構域還能通過鈣依賴方式結合CaM，形成穩定復合物，和其他蛋白分子發生相互作用，介導FTO參與鈣信號通路［3］。本實驗結果提示，平滑肌特異性敲除Fto后，可通過鈣調控方式改善DM血管的收縮功能，但目前尚不清楚Fto參與DM血管平滑肌收縮的分子機制。

［Ca2+］i是血管平滑肌收縮的關鍵因素，Phe通過與平滑肌細胞膜上的α1受體結合，激活偶聯G蛋白信號通路引起［Ca2+］i增加，Ca2+與CaM形成Ca2+-CaM復合物，促進肌球蛋白輕鏈磷酸化，誘導血管平滑肌收縮［9］。血管平滑肌的功能受到代謝影響，長期暴露于代謝紊亂環境會引起血管平滑肌的張力異常［10］。研究表明，db/db小鼠主動脈和腸系膜動脈血管平滑肌收縮增強［4，11］。本實驗結果顯示，DM小鼠主動脈平滑肌收縮顯著升高；但平滑肌特異性敲除Fto后，可減少DM血管平滑肌的過度收縮，提示Fto與血管的收縮功能有關。［Ca2+］i來源包括胞內Ca2+儲存釋放和胞外Ca2+內流，L型鈣通道是胞外Ca2+內流介導血管收縮的重要途徑［12］。實驗結果顯示Fto敲除后，血管平滑肌在硝苯地平存在的情況下，高糖誘導的收縮反應性增高得到抑制，提示Fto可通過非L型鈣通道調控［Ca2+］i影響血管平滑肌的收縮。IP3R是肌漿網的鈣釋放通道，Phe與受體結合后，通過激活膜相關磷脂酶C，分解質膜磷脂酰肌醇4，5-二磷酸，分解產物IP3在細胞質中擴散并刺激Ca2+從肌漿網中釋放［13］。本研究結果顯示IP3R介導肌漿網Ca2+釋放誘導血管平滑肌的收縮在FtoSMKO-DM組和DM組間無明顯差異，提示Fto與IP3R介導的Ca2+釋放無關。

SOCC異常與DM血管病變有著密切聯系，并在不同物種、血管類型等因素下會產生不同影響［5］。本研究結果提示平滑肌特異性敲除Fto后，可以保護SOCC的功能不受高糖的影響。研究表明，SOCC活性增強可能與基質相互作用分子1和鈣釋放激活鈣調節因子1（calcium release activates calcium regulatory factor 1， Orai1）表達增強有關，也可能與Orai1和大電導鈣激活鉀通道（large-conductance calcium-activated potassium channel， BKCa）相互作用減少有關［14］。CaM與眾多鈣通道蛋白存在相互作用，但目前尚不清楚FTO能否在Ca2+/CaM的介導下參與分子間的相互作用，進而影響SOCC活性。此外，ROS、下游信號通路CN/NFAT的異常等也是導致SOCC活性改變的因素［15］，目前尚未明確FTO的作用，需要后續實驗去進一步探究。

RyR是肌漿網上另外一個鈣釋放通道，在咖啡因作用下對Ca2+的敏感性增加，被低濃度的Ca2+激活，介導Ca2+釋放誘導血管平滑肌收縮［16］；血管的舒張主要依賴于BKCa介導VSMC超極化，引起［Ca2+］i降低［17-18］。本實驗結果顯示平滑肌特異性敲除Fto后，DM小鼠血管平滑肌在咖啡因刺激下產生的收縮幅度增強，提示FTO介導的鈣調控調節血管平滑肌收縮與RyR介導的Ca2+釋放有關。研究表明，咖啡因刺激小鼠腸系膜動脈收縮不僅與RyR介導的鈣釋放通道有關，還與介導鈣內流的通道有關；如抑制CaV1.2，咖啡因刺激血管的收縮增強；而抑制Orai1，血管的收縮減弱［18］。說明Ca2+釋放過程復雜，不同的鈣通道間存在相互作用；但目前FTO在Ca2+釋放過程中確切的功能和分子機制尚不清楚，仍需后續的實驗進一步探究。

綜上所述，本研究通過測定離體平滑肌Fto特異性敲除DM小鼠主動脈的張力變化，觀察到Fto缺失后，高糖引起的血管平滑肌過度收縮得到改善，可能與FTO介導SOCC的鈣內流及RyR介導的肌漿網鈣釋放有關，而與IP3R介導的肌漿網鈣釋放無關。FTO參與血管平滑肌的鈣調控，改善血管收縮功能，是治療DM血管病變的潛在靶點。后續將在細胞水平上，深入研究FTO參與DMVSMCs鈣調控的分子作用機制。