基于數據挖掘研究牛學恩教授治療胃食管反流病的用藥規律*

鈐培國,李振華,于志富,牛學恩,王宇亮

(1.河南省中醫院,河南 鄭州 450002; 2.林州市中醫院,河南 林州 456550)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是臨床常見病、多發病,是指胃內容物反流入食管、口腔甚至喉部或肺,引起燒心、反酸、上腹痛、噯氣、咽痛、咽喉部異物感、咳嗽、哮喘等一系列癥狀的疾病,發病率逐年升高[1-2]。根據臨床表現不同,西醫將GERD分為反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)、非糜爛性反流病(non-erosive reflux diseases,NERD)、Barrett食管,主要采用抑酸藥、胃黏膜保護藥、促動力藥等治療,但多數患者需長期用藥,不良反應較多[3]。中醫學認為,GERD屬“食管癉”“吐酸病”等范疇。李云鶴等[4]認為該病的病位在胃和食管,病機關鍵是脾失健運、痰濁內生使胃氣上逆,主要病理因素為痰飲,故多采用理氣化痰等方法治療。廖志峰教授認為該病為情志致病,病機為氣機阻滯導致胃氣上逆發病,多采用調暢氣機法治療[5]。

牛學恩教授為河南省名老中醫,河南中西醫結合消化學會主任委員,從事消化疾病的診療工作30余年,擅長使用經方治療消化系統疾病,尤其擅用經方柴胡劑及瀉心湯類治療GERD。本研究采用數據挖掘法對牛學恩教授治療GERD的用藥規律進行研究,總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2022年01月—2022年12月牛學恩教授于河南省中醫院肝膽脾胃病科門診治療GERD的中醫處方178首。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照《2020年中國胃食管反流病專家共識》[6]。①臨床癥狀：患者出現包括反酸、燒心、胸骨后疼痛或不適、噯氣等典型癥狀,或同時出現咽喉不適、咳嗽等食管外癥狀時,可考慮為GERD。如能證實存在食管黏膜炎癥和/或反流,則能明確診斷。②內鏡檢查：內鏡檢查可明確有無RE及Barrett食管。

RE的分級參照1994年美國洛杉磯世界胃腸病大會制訂的LA分類法。A級：食管黏膜有一個或幾個黏膜破損,長度小于5 mm。B級：一個或幾個黏膜破損,長度大于5 mm,但破損間無融合現象。C級：超過2個皺襞以上的黏膜融合性損傷,但小于75%的食管周徑。D級：黏膜破損相互融合范圍累積至少75%的食管周徑。

Barrett食管的診斷主要根據內鏡檢查和食管黏膜活體組織檢查。內鏡檢查時發現食管遠端有明顯的柱狀上皮化生并得到病理學檢查證實時,即可診斷。

若患者有典型的燒心和反酸癥狀,可初步診斷為GERD;上消化道內鏡檢查有RE及Barrett食管表現,本病診斷可成立。對于擬診GERD者或懷疑反流相關的食管外癥狀者,可采用質子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitors,PPI)試驗性治療,如有明顯效果,診斷一般可成立[6]。癥狀不典型者,需結合內鏡檢查、食管pH阻抗監測和PPI試驗性治療綜合分析進行診斷。

1.3 納入標準

①符合GERD的西醫診斷標準;②處方方藥記錄齊全;③合并其他系統疾病,不影響第一診斷和用藥治療;④患者多次就診、處方重復者,只取首診處方。

1.4 排除標準

①療效不佳;②年齡<18歲。

1.5 數據標準化

按照《中華人民共和國藥典》[7]和《中藥學》[8],將所有處方中的中藥名稱進行統一標準化處理,不同炮制方法、功效相同者合并為一種,如：將吳萸統一為吳茱萸,川郁金統一為郁金,上肉桂、桂皮統一為肉桂,橘皮、陳皮則統一為陳皮,姜半夏、法半夏統一為半夏。

1.6 數據錄入

采用Excel 2016建立GERD處方藥物數據庫,由2人分別錄入數據,完成后交叉核對,將完成核驗的Excel文件上傳至古今醫案云平臺。

1.7 數據分析

運用古今醫案云平臺對178首處方所用中藥進行頻次、四氣、五味、歸經、功效統計。采用歐式距離,方法選最長距離法,對高頻藥物進行聚類分析。設置置信度0.9、支持度0.5,對中藥進行關聯規則分析。在數據挖掘系統中選擇復雜網絡分析,類型選普通關系,設置邊權重40、顯示邊數100,對藥物進行復雜網絡分析。

2 結 果

2.1 一般信息

178例GERD患者中,男73例,占41.01%;女105例,占58.99%。年齡21～88歲,其中50～59歲較多(占30.34%),其次為40～49歲(占24.16%)。

2.2 藥物頻次統計

178首處方涉及中藥189味,總頻次2 868次。前20味中藥依次為甘草、黃連、柴胡、黨參、半夏、生姜、黃芩、大棗、海螵蛸、茯苓、陳皮、白芍、干姜、桂枝、梔子、淡豆豉、白及、當歸、鉤藤、麩炒枳殼。見表1。

表1 前20味中藥使用頻次

2.3 藥物四氣、五味、歸經分析

189味中藥四氣以溫性最多(741次,占25.84%),其次為平(485次,占16.91%)、寒(473次,占16.49%)、微寒(398次,占13.88%);五味主要為苦(1 066次,占37.17%)、辛(1 027次,占35.81%)、甘(897次,占31.28%);主要歸經為脾(1 264次,占44.07%)、肺(1 071次,占37.34%)、胃(1 049次,占36.58%)。見表2、3、4。

表2 178例GERD患者使用中藥四氣分析

表3 178例GERD患者使用中藥五味統計

表4 178例GERD患者使用中藥歸經分析

2.4 中藥聚類分析

對前20味中藥進行聚類分析,采用歐式距離,選擇最長距離法,以10為界,結果分為3類：第1類為黃芩、大棗、生姜、半夏、甘草、黃連、柴胡、黨參;第2類為海螵蛸、茯苓、陳皮;第3類為白芍、桂枝、當歸、鉤藤、梔子、淡豆豉、麩炒枳殼、干姜、白及。見圖1。

圖1 前20味中藥聚類分析圖

2.5 中藥關聯規則分析

對178首處方中189味中藥進行中藥關聯規則分析,設置置信度0.9、支持度0.5。結果顯示,貢獻度和支持度最高的藥物組合為柴胡-甘草,置信度和提升度最高的為黃芩、生姜-大棗。見表5。

表5 178首GERD處方用藥關聯規則分析

2.6 復雜網絡分析

對178首處方中189味中藥進行復雜網絡分析,結果顯示,核心藥物為甘草、柴胡、黃連、黨參、生姜、黃芩、半夏、大棗、茯苓、海螵蛸、干姜、白芍、陳皮、梔子、桂枝、淡豆豉。見圖2。

圖2 178首GERD處方用藥復雜網絡分析圖

3 討 論

3.1 GERD的發病特點

本次研究顯示,GERD的高發年齡為40～59歲,女性多于男性,此可能與現代人生活及飲食方式的改變有關[9]。目前研究[10]表明,GERD的病因是食管黏膜的抗反流屏障與反流的攻擊因素之間失去抗衡。不良飲食和生活習慣可導致食管黏膜屏障功能與刺激因子失去平衡,超重或肥胖、飲酒、飽食等不良習慣為GERD的危險因素[11]。

3.2 GERD的病機特點

中醫學認為,GERD的基本病機為肝氣犯胃,胃氣上逆[12]?！峨y經集注》認為食管屬于胃系?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩唬骸吧訇栔畡?熱客于胃……欲嘔,嘔酸善饑……”《四圣心源》曰：“風木者,五臟之賊……凡病之起,無不因為木氣之郁?！盵13]《素問·五臟生成篇》曰：“諸氣者,皆屬于肺?！狈文苷{節一身之氣的運行,且肺氣具有肅降功能,能夠直接影響胃氣和降功能[14]。牛教授認為,GERD病位在胃和食管,與肝、脾、肺密切相關;病機為肝氣郁滯,日久橫逆克土致土虛,脾胃運化失常,濕郁化熱,氣滯、痰阻堵于中焦,導致胃氣上逆,發為該病。

3.3 GERD的腹診特點

《黃帝內經》《難經》奠定了中醫腹診的理論基礎。張仲景《傷寒雜病論》完善了腹診的辨證論治,《傷寒論》中有110多條涉及腹診,《金匱要略》有10多篇涉及腹診[15]。腹診是中醫診法的重要內容,通過對胸腹部的望、聞、切等取得相關的客觀征象,亦稱為腹證[16]。有醫家[17]認為,腹診在一定程度上可以作為遣方用藥的主要依據。牛學恩教授通過腹診分析認為,GERD主要表現為胸脅苦滿、心下痞。

胸脅苦滿既是自覺癥狀又是他覺癥狀,醫者于患者肋弓下緣向胸廓內觸按,有明顯抵抗感,或引起患者脹滿、壓痛感即為胸脅苦滿[18]。胸脅苦滿可分為輕、中、重3級。輕度表現為胸脅部滿悶如有物堵,腹壁彈性弱,重按腹肌稍有抵抗;中度表現為腹壁彈性中等;重度表現為胸脅部堅滿,腹肌緊。

心下指劍突下方的上腹部。心下痞既指患者自覺心下滿悶癥狀,又指醫者觸診所得,即輕按不覺硬,重按腹壁有力,或表現為壓痛。牛教授根據心下痞的不同類型,將其分為實痞、虛痞、特殊類型痞。實痞指醫者按心下部位厚重緊張感、抵抗力明顯;虛痞即輕觸心下部位出現繃張感,重按腹壁軟、抵抗力不明顯;特殊類型痞即按之心下部位堅滿而無彈性[19]。

3.4 GERD辨證用藥特點

牛教授治病多采用方證對應的經方辨證思路,主要采用腹證對應、方證對應、隨證治之的原則。牛教授治療GERD常根據腹診胸脅苦滿、心下痞辨證論治。胸脅苦滿腹證,治以疏肝利膽、和解少陽為主,根據腹診不同程度選用柴胡桂枝湯、柴胡桂枝干姜湯、小柴胡湯、四逆散、柴胡加芒硝湯、大柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯等。心下痞之實痞選用瀉心湯類方。虛痞選用理中湯、小建中湯等方劑。特殊類型痞選用桂枝去芍藥湯、枳術湯等方劑。胸脅苦滿兼有心下至臍下悸動、睡臥不安等證者,采用抑肝散治療[20]。

本次研究結果顯示,牛教授治療GERD主要用藥為甘草、黃連、柴胡、黨參、半夏、生姜、黃芩、大棗、海螵蛸、茯苓、陳皮、白芍、干姜、桂枝、梔子、淡豆豉、白及、當歸、鉤藤、麩炒枳殼,藥性為溫、平、寒,藥味為苦、辛、甘。藥理研究發現,黃芩具有抗病毒、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、神經保護、心血管保護等生物活性[21];柴胡具有解熱鎮痛、抗癲癇、抗炎、抗病毒、抗癌、降血脂、保肝護腎、提高免疫力等作用[22];半夏具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化等作用[23];白及有促進傷口愈合、抗菌、抗潰瘍、抗炎等作用[24];海螵蛸具有增強胃黏膜屏障功能等[25]。牛教授治療GERD的用藥特點為寒溫并用、攻補兼施、氣血平調,方劑常選小柴胡湯、半夏瀉心湯、梔子豉湯、黃連湯、抑肝散等。

對牛教授常用前20味的中藥進行聚類分析,結果顯示：第1類為黃芩、大棗、生姜、半夏、甘草、黃連、柴胡、黨參,主要為小柴胡湯加黃連,具有疏肝理氣、和解少陽、清熱利濕的作用,治療肝氣不疏、濕熱阻滯中焦者;第2類為海螵蛸、茯苓、陳皮,主要作用為健脾滲濕、理氣、制酸止痛,乃治標之用;第3類為白芍、桂枝、當歸、鉤藤、梔子、淡豆豉、麩炒枳殼、干姜、白及,治療疾病日久、氣血同病、寒熱錯雜、病機較為復雜者,其中白芍、桂枝、當歸、干姜溫經養血,梔子、淡豆豉解郁熱,鉤藤平肝,白及生肌,枳殼理氣寬中。

通過藥物的關聯分析發現,牛教授常用藥物組合為柴胡-甘草,黃芩、生姜-大棗,生姜-甘草,半夏、生姜-甘草,半夏、大棗-黃芩,黨參、黃連-甘草。牛教授用藥采用甘、平、溫與苦寒并用,具有扶正為本、辛開苦降、寒熱平調的特點,切中GERD的病機。對178張處方中189味中藥復雜網絡進行分析發現,牛教授治療GERD的核心藥物為柴胡、黃連、黨參、生姜、黃芩、半夏、大棗、甘草、茯苓、海螵蛸、干姜、白芍、陳皮、梔子、桂枝、淡豆豉。

綜上所述,牛學恩教授治療GERD根據腹診胸脅苦滿、心下痞進行辨證論治,治法主要為疏肝、健脾、清熱、利濕、溫中、活血等,方選柴胡劑及瀉心湯類等經方加減治療。本研究仍有不足之處,處方數量偏少,需擴大數據并納入腹診心下痞、胸脅苦滿分級用藥分析。