圍術期麻醉用藥誘發癲癇樣活動的研究進展

馮 艷，陳小波

癲癇樣活動是各種原因誘發大腦神經元異常放電或小區域的神經元超同步性放電導致頭、上肢、肩和下肢單組或多組肌群發生陣發性不自主震顫、抽搐，甚至出現全身強直，伴隨著肌電圖的改變[1-3]。大腦皮層的皮質電描記術(electrocorticography，ECoG)對癲癇樣活動的敏感性較高，表現為“瞬時放電”(持續時間20～70 s，高電壓或低電壓快速活動)[4]，或腦電圖(electroencephalogram，EEG)表現為局灶性放電，或不伴有EEG異常[5]。按照病理生理及病灶來源可分為皮質、皮質下和脊髓癲癇樣活動[6]。其潛在的病因包括神經退行性疾病、系統性代謝障礙、局灶性腦損傷、脊髓損傷、中樞神經系統感染、藥物等[6]。無癲癇病史的患者圍術期發生癲癇樣活動往往與麻醉管理及用藥有關。研究表明，麻醉藥物對癲癇發作有明確的劑量反應，大多數麻醉藥物可用于治療癲癇持續狀態；然而，數百份病案報告了全身麻醉期間、全身麻醉后不久或椎管內麻醉后患者可出現一定程度的抽搐，表明麻醉藥可以誘發癲癇樣活動[7-11]。

1 圍術期發生癲癇樣活動的現狀

麻醉藥物誘發癲癇樣活動的EEG表現很難與癲癇區分，且存在個體差異[12]。臨床上，在沒有EEG監測情況下，許多類癲癇發作(如肌陣攣、肌張力障礙反應、極度顫抖)均可能干擾癲癇的診斷[8]。因此，麻醉誘導過程中發生的肌肉異常運動并不能診斷為EEG異常的癲癇發作[13-15]。目前，全身麻醉藥物誘發癲癇樣活動的發生率為5%～80%[8，16]，對于癲癇樣發作的高風險患者圍術期應常規監測EEG。然而，頭皮EEG可能會漏掉許多短暫的或空間有限的癲癇事件，這些事件可能只有皮質表面電極(如ECoG)或深度電極才能檢測到[17-18]。與癲癇樣發作不同，癲癇發作是由腦電異?；顒右鸩±砩砀淖儗е碌男袨樽兓痆19]。文獻指出，七氟烷、依托咪酯、丙泊酚是僅有的在非癲癇患者中有EEG證據的常見致癇活性藥物[20]。而阿片類藥物、氯胺酮雖能誘發癲癇樣活動，但是否有EEG證據仍不明確。

神經軸索麻醉包括脊髓和硬膜外麻醉，是一種廣泛應用的麻醉技術，鞘內或硬膜外給藥或置管罕見誘發脊髓癲癇樣活動即脊髓肌陣攣，表現為脊髓來源的突然、短暫、休克樣不自主抽搐[21]。其特征性表現是EEG和體感誘發電位正常，肌電圖顯示時長100 ms的爆發放電(可能是節律性的)，類似于去神經支配的多變反射反應[22]。脊髓肌陣攣臨床上分為脊髓節段性肌陣攣和脊髓固有性肌陣攣[22]。脊髓節段性肌陣攣(最常見)是由于脊髓前角細胞過度活躍，影響特定節段的脊髓神經，通常在下肢，脊髓麻醉完全解除后即可痊愈[23]。脊髓固有性肌陣攣(極為罕見)的特征是累及連接多個脊髓節段的慢傳導椎管內通路，可更廣泛地累及上肢、軀干和腹部[24-25]。麻醉藥物誘發的癲癇樣活動在臨床麻醉中可導致嚴重的相關并發癥，如靜脈導管和監護裝置意外脫位、反流誤吸和血鉀水平升高等[26]。

2 不同麻醉用藥誘發的癲癇樣活動

2.1 七氟烷

大量病案報告僅針對肌肉異?；顒拥呐R床表現(如肢體或面部有節律的抽搐)進行主觀判斷，并沒有EEG記錄。

2.2 依托咪酯

依托咪酯作為催眠性靜脈麻醉藥被廣泛應用于臨床麻醉，與其他靜脈全麻藥相比，依托咪酯靜脈給藥具有起效迅速、半衰期短、呼吸抑制輕、血流動力學穩定等優點，更適用于老年患者及心血管疾病患者[30-31]。然而，依托咪酯的主要并發癥有腎上腺皮質抑制、肌顫、注射痛等；隨著依托咪酯注射用乳劑及新藥ET-26-HCL的研發[32-33]，對腎上腺皮質功能的抑制已明顯減輕。但目前依托咪酯包括其類似物均可誘發癲癇樣活動，發生率為50%～85%[16]。研究表明，依托咪酯可激活癲癇樣放電及高頻振蕩波[34]。咪達唑侖[35]、地佐辛[36]和利多卡因[37]等藥物均可有效預防依托咪酯誘發的癲癇樣活動，且無明顯不良反應。然而，其機制尚不明確，癲癇樣活動的發生可能有以下原因：1)控制骨骼肌相關通路因γ-氨基丁酸(GABA)神經元的抑制而變得更加敏感時，可能會發生自發的神經信號傳遞[38]。2)依托咪酯主要作用于γ-氨基丁酸A型受體(GABAA)的β2和β3亞基產生催眠作用，而這兩種亞基在大腦具有分布差異[39]，β2亞基主要分布于GABA能神經元，過度激活該受體可導致皮質去抑制而誘發癲癇樣活動[40]；相反，中間神經元直接投射到富集β3亞基的錐體神經元，敲除該亞基的小鼠表現為神經元興奮現象，如癲癇[41]。因此，可以想象(但未經證實)，小部分具有遺傳多態性患者可能會改變依托咪酯(或丙泊酚)β2和β3受體的相對效力，從而誘發癲癇樣活動。3)依托咪酯激活GABA受體，導致GABA能神經元細胞外高鉀[42]，跨膜鉀梯度依賴性的鉀氯離子共轉運蛋白活性被抑制[43]，并延長抑制性突觸后電位[44]，最終導致抑制性神經回路比興奮性神經回路更早被抑制。

2.3 丙泊酚

丙泊酚因具有誘導蘇醒快、蓄積少、并發癥少等優點而備受臨床醫生的青睞。其常見的并發癥有劑量依賴性的呼吸、循環抑制以及注射痛[45]，丙泊酚誘發癲癇及癲癇樣活動罕見，丙泊酚的說明書中明確指出其誘發癲癇及癲癇樣活動的發生率為1/1 000～1/10 000。理論上，丙泊酚應該是強效抗癲癇藥物，因其既表現出GABA能效應，又表現出持續性鈉電流和鈣電流阻滯效應[46]。然而，有文獻報道了使用丙泊酚后出現癲癇樣活動525例，可發生在麻醉誘導、維持或蘇醒期間，但偶爾出現延遲[7，47-55]。盡管丙泊酚在體內的消除半衰期約40 min，但終末消除半衰期可持續60 min～3 d，因此其在體內殘留的時間可達數小時[47]。丙泊酚誘發的癲癇樣活動可呈劑量依賴性，低劑量時表現為興奮，高劑量時興奮被抑制[48]。丙泊酚是否誘發EEG癲癇活動還存爭議，一些病例報道丙泊酚誘發癲癇樣活動時不伴EEG的改變[54]，還有一些病例EEG表現為多棘波和有節奏的快波[53]。其發生機制可能與皮質下甘氨酸受體拮抗及GABA受體與膜內慢鉀電流去同步化有關[56-57]。

2.4 阿片類藥物

阿片類μ受體[58]和δ受體[59]激動劑均能通過不同的給藥途徑(口服、肌內注射、靜脈注射、鞘內注射)誘發癲癇患者或非癲癇患者的癲癇樣活動[60]。全身性長期藥物治療與控制癌癥患者疼痛有關，局部注射為手術提供脊髓麻醉和鎮痛治療，作為姑息治療的主要鎮痛藥物，長期使用或高劑量使用阿片類藥物誘發癲癇樣活動的發生率為2.7%～11.0%[61]。嗎啡在治療中重度癌性疼痛及改善患者生活質量中發揮了先導作用。根據世界衛生組織(WHO)制訂的指導方針，嗎啡成功地控制了80%接受治療患者的疼痛癥狀[62]。有文獻報道了口服、鞘內單獨注射嗎啡或聯合局麻藥物均可誘發癲癇樣活動[63-66]。其機制可能與該藥物導致神經可塑性改變、谷氨酸和NMDA受體等興奮性神經遞質或其受體的敏感性增加有關[67]。美沙酮是一種合成的阿片類藥物，是異構體的外消旋混合物，包括左旋和右旋，左旋異構體是μ受體激動劑，2種異構體都是NMDA受體拮抗劑；美沙酮具有高度親脂性，所有給藥途徑都能很好吸收[68-69]。一些病案報道了美沙酮有誘發肌顫的作用[70-71]，其肌顫的機制可能與美沙酮具有廣泛的受體親和力，尤其對μ受體、δ受體也有較強的親和力有關[72]。氫嗎啡酮的療效和不良反應與嗎啡相似，但具有更強的鎮痛作用[73]。氫嗎啡酮相關肌陣攣、癲癇和躁動在人類和大鼠研究中均有報道[73-74]；然而，報告的數量較少[75-76]。氫嗎啡酮可通過葡萄糖醛酸酐代謝為氫嗎啡酮-3-葡萄糖醛酸酯，后者可穿過血腦屏障，在腦脊液中達到超過神經興奮效應所需閾值的濃度，劑量依賴性的產生癲癇樣活動[73，77]。芬太尼是一種強效阿片類止痛藥，作用于μ阿片類受體。文獻提示，該藥誘發的運動異常較為罕見，臨床表現包括胸壁僵硬、癲癇樣活動、震顫、共濟失調等[78-79]。芬太尼抑制神經元放電的網狀效應導致動物脊髓前角運動神經元激活和肌電圖激活，可以解釋異常運動的原因[80]。曲馬多是一種合成的阿片類藥物，廣泛用于治療急慢性疼痛，該藥誘發癲癇樣活動的病例比較少見[81-82]。該藥除了作用于μ受體和GABA受體外，還能抑制5-羥色胺的再吸收[83]。曲馬多可通過抑制GABA受體和增加5-羥色胺水平，進而激活5-羥色胺1a受體而誘發肌陣攣[60]。

2.5 氯胺酮

氯胺酮因為起效快、半衰期短、無呼吸抑制，是程序性鎮靜中理想的麻醉劑。此外，該藥具有抗抑郁、鎮痛和抗炎作用，還能用于治療精神分裂癥。然而，氯胺酮的不良反應包括幻覺、視覺障礙、頭暈、惡心和嘔吐，并有濫用的可能[84]。氯胺酮是一種非競爭性的NMDA受體拮抗劑，有文獻報道其既有抗癲癇作用[85-86]也有促癲癇作用[87-88]，潛在的原因可能是氯胺酮作為一種外消旋混合物，由2個光學對映異構體S-氯胺酮和R-氯胺酮組成。藥物結構的微小變化可能影響其對受體的親和力，即每個對映異構體對某一受體的不同結合部位可產生不同的作用[20]。例如，氯胺酮的S(+)異構體能更有效地抑制腦電圖中癲癇活動的振幅和頻率，而R(-)異構體的作用較小且無法同程度地抑制腦電圖振幅和頻率[89]。然而，這種氯胺酮促癇作用的確切原因尚不清楚，目前存在爭議的是，與GABA受體激動劑合用時，氯胺酮更多地表現為抗癲癇的作用[20，90-92]。

2.6 局麻藥

2.7 氨甲環酸(TXA)

TXA是一類抗纖溶藥物，其化學結構與氨基酸類神經遞質賴氨酸和甘氨酸相似，通過競爭性抑制纖溶酶原賴氨酸殘基發揮其止血作用，防止纖溶酶原激活劑催化纖溶酶原轉化為纖溶酶，抑制含纖維蛋白凝塊的降解[111-112]。TXA最初被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于接受牙科手術的血友病患者和月經過多的女性。從那時起，許多“超說明書”的適應證被開發出來，包括減少心臟、胃腸和骨科手術出血以及產后出血的治療[111，113]。TXA可通過多種途徑給藥，包括口服、單次靜脈注射和持續輸注(FDA和WHO批準)，還可外用治療鼻出血、吸入治療肺出血、霧化治療咯血[114]。各種觀察性臨床研究和病例報告顯示，TXA可誘發成人和小兒的癲癇樣活動，一項對超過26 000例接受心臟手術或肺血栓栓塞切除術患者進行的薈萃分析顯示，TXA暴露后導致癲癇發作的比值比為5.39，該藥物帶有FDA關于癲癇發作風險的警告[115]。

癲癇發作通常發生在患者從手術室轉到重癥監護室的幾個小時內，這時麻醉劑的濃度迅速下降，而TXA水平仍然很高[111，116]，EEG可表現為矢狀旁區間歇性的尖峰波[117]，這種癲癇樣發作可能造成嚴重的不良影響，這可能與神經系統并發癥(包括譫妄和腦卒中)發生率升高有關，造成恢復時間延長和病死率增高[118]。其主要危險因素包括女性、老年、健康狀況差、手術類型和時間、腎功能障礙、周圍血管疾病和術前神經系統疾病，但使用高劑量TXA仍是最重要的危險因素[119]。據報道，鞘內意外注射TXA也會引起多發性肌陣攣、難治性心室顫動和循環衰竭等[120-121]。

TXA誘發癲癇樣活動的可能機制如下，1)TXA通過抑制甘氨酸受體和GABAA增加神經元興奮性[122]。TXA能有效穿過血腦屏障，與甘氨酸的結構相似，可以競爭性地抑制甘氨酸受體，導致抑制性電流下降，負離子傳導減少，從而增加了神經系統的興奮性，且其癲癇發作模式與競爭性甘氨酸受體拮抗劑引起的癲癇發作模式相似。此外，TAX在高濃度時抑制GABAA電流，從而誘發癲癇樣活動[111]。2)TXA已被證明能增加興奮性刺激的電場反應和自發性癲癇樣電場電位的頻率，容易導致廣泛的神經元去極化并抑制皮質神經元中甘氨酸激活電流[123]。3)興奮性氨基酸轉運蛋白3(EAAT3)，是主要的神經元興奮性氨基酸轉運體，存在于興奮性和抑制性神經元中，通過促進谷氨酸的攝取來調節GABA能神經元的遞質傳遞[124]。SHIN等[125]通過爪蟾卵母細胞表達系統觀察到TXA降低谷氨酸轉運蛋白EAAT3的活性，可能是通過增加可用EAAT3數量或其周轉率，而不是改變其對谷氨酸的親和力來提高卵母細胞興奮性。

2.8 酒精

3 總結

研究圍術期麻醉用藥及麻醉管理誘發癲癇樣活動的臨床意義在于：1)癲癇樣活動可能導致蘇醒延遲及術后認知功能障礙，防治麻醉藥物誘發的癲癇樣活動可以改善患者愈后；2)有助于深入了解麻醉與神經解剖學、功能學及行為學的關系，為麻醉機制及個體化給藥的科學研究打下堅實的基礎；3)完善和充實麻醉藥物的藥理及藥代動力學知識，目前很多麻醉藥作用受體及靶點的特異性存在差異；4)探索大腦各腦區對麻醉藥物的敏感性差異，目前臨床上常用的麻醉藥物作用于大腦的不同受體及位點，表現出不同的受體敏感性，結合EEG變化及藥物作用的分子機制研究可能有助于解決此類疑惑。