哌拉西林鈉他唑巴坦鈉相關腹瀉的臨床特征分析

彭水華 楊智文 廖乙媚 覃祖前 劉美珍 郭超

摘要：目的? 總結哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起腹瀉的臨床特征，為臨床用藥時快速、準確判斷藥品不良反應，保證安全、有效用藥提供參考依據。方法? 收集2014年1月-2022年12月貴港市人民醫院收治的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致腹瀉的26例病例，對性別、年齡分布、臨床表現、用藥時間、累積劑量、實驗室檢查結果、臨床處理方法及轉歸等信息進行統計分析。結果? 腹瀉以大便次數增多、水樣便為主，主要發生在距離用藥后的2 d內，用藥劑量小于36 g時，及時停藥，對癥治療后，腹瀉好轉。結論? 在使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后，出現相關性腹瀉時，及時完善相關檢查，評估病情，及時停藥或更改治療方案。

關鍵詞：哌拉西林鈉他唑巴坦鈉；腹瀉；水樣便；抗菌藥物相關性腹瀉

中圖分類號：R595.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.04.010

文章編號：1006-1959（2024）04-0061-04

Analysis of Clinical Characteristics of Diarrhea Caused by Piperacillin/Tazobactam

PENG Shui-hua，YANG Zhi-wen，LIAO Yi-mei，QIN Zu-qian，LIU Mei-zhen，GUO Chao

（Department of Clinical Pharmacy，the Eighth Affiliated Hospital of Affiliated Hospital of Guangxi Medical University/

Guigang City People's Hospital，Guigang 537100，Guangxi，China）

Abstract：Objective? To summarize the clinical characteristics of diarrhea caused by piperacillin/tazobactam， and to provide reference for rapid and accurate judgment of adverse drug reactions in clinical medication， so as to ensure safe and effective medication.Methods? A total of 26 cases of diarrhea caused by piperacillin/tazobactam admitted to Guigang City People's Hospital from January 2014 to December 2022 were collected. The gender， age distribution， clinical manifestations， medication time， cumulative dose， laboratory examination results， clinical treatment methods and outcomes were statistically analyzed.Results? After medication （<36 g or less）， most patients showed stool frequency increased and watery stools in two days， but improved after they stopped drugs and symptomatic treatment.Conclusion? Clinically， perfect inspection to assess patient's condition， stopping medication timely or adjusting treatment plan are helpful to improve with piperacillin/tazobactam related diarrhea.

Key words：Piperacillin/tazobactam;Diarrhea;Watery stool;Antibiotic-associated diarrhea

腹瀉（diarrhea）是指排便次數較前增多，糞質稀薄，或帶有黏液、膿血或未消化的食物，如解液狀便，每日3次以上，或每天糞便總量大于200 g，其中糞便含水量大于80%，則可認為是腹瀉[1]?？咕幬锵嚓P性腹瀉（antibiotic associated diarrhea，AAD）是指在使用抗菌藥物過程中發生的、與抗菌藥物有關的腹瀉。AAD是臨床中常見的一種藥品不良反應，幾乎所有的抗菌藥物都有可能會引起AAD。隨著抗菌藥物在臨床的廣泛使用，ADD的發生率也在不斷提高。有研究顯示[2]，在住院患者中，AAD的發生率高達5%～39%。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是我國三級醫院的常用抗菌藥物。有文獻報道[3]，某家醫院神經外科135例患者在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的過程中，有27例患者發生腹瀉，發生率高達20%。為此，本研究對2014-2022年國家藥品不良反應系統接收的26例該藥引起的腹瀉病例進行回顧性分析，旨在總結該藥引起腹瀉的臨床特點，為臨床合理使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，減少不良反應的發生提供參考依據。

1資料與方法

1.1一般資料? 收集貴港市人民醫院2014年1月-2022年12月上報至國家藥品不良反應系統，并被接收的因使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導致腹瀉的藥品不良反應報告26例。其中，男14例，女12例；2例禁食并使用腸外營養，4例鼻飼腸內營養，5例鼻飼流質或半流質飲食，其余正常飲食；19例合并高血壓、糖尿病、腦梗塞等基礎疾病。納入病例符合以下標準[4，5]：①近期正在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，用藥過程中出現腹瀉，伴大便性狀改變如水樣便、血便、黏液膿血便或見斑塊條索狀偽膜等，用其它原因無法解釋；②急性腹瀉次數≥3次/24 h；③排除慢性結腸炎急性發作、急性胃腸道感染、非感染性原因導致的腹瀉。

1.2方法? 收集哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導致腹瀉病例的信息進行記錄和整理，包括性別、年齡、感染類型、基礎疾病、發生不良反應的時間、使用抗菌藥物的種類及品種、聯合用藥情況、是否禁食、是否置鼻飼管、是否使用腸外或腸內營養、發生腹瀉時的累積用藥天數及劑量、腹瀉的程度及表現、實驗室檢查結果、處理方法及轉歸情況。

1.3統計學方法? 采用SPSS 23.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以[n（%）]表示，行？字2檢驗；計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1性別和年齡? 26例腹瀉報告中，男14例，女12例，男女比例為7∶6，年齡30～89歲，平均年齡（63.08±17.38）歲，全部患者年齡≥30歲。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導致腹瀉，男女發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2患者的感染類型分布? 26例使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的原因最多為肺部感染，其次是皮膚軟組織感染、腹部感染、中性粒細胞缺乏伴發熱。

2.3聯合用藥情況? 26例病例報告中，9例是單獨使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，占34.62%；17例聯合使用其他抗菌藥，占65.38%，聯合的抗菌藥物分別有左氧氟沙星、磷霉素、甲硝唑、阿奇霉素、氟康唑。

2.4發生腹瀉時的累積用藥天數及劑量? 患者開始出現腹瀉時的平均累積劑量為（37.90±29.72）g。距離腹瀉時，患者累積用藥天數為0.1～13 d，平均用藥天數為（3.64±3.15）d，腹瀉多發生在用藥后2 d內或者用藥3 d以后，其中1例在使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉13 d后才出現腹瀉。

2.5腹瀉的程度及表現? 26報告中，腹瀉次數≥6次最多，糞便基本上呈水樣爛便。24例主要癥狀為腹瀉，2例腹瀉伴腹痛癥狀；25例糞便為水樣稀爛便，1例為暗綠色水樣便。

2.6腹瀉后的實驗室檢查? 26報告中，僅2例（8.00%）糞便微生物培養，結果全部為陰性；20例（76.92%）取糞便做常規檢查，僅1例可見大量霉菌，其他未見明顯異常。

2.7臨床處理方法與轉歸情況? 26例病例，腹瀉全部好轉或治愈。腹瀉的平均持續時間為（3.15±2.56）d，大多數患者腹瀉持續1～5 d，這與沒有及時準確評估藥物相關性腹瀉，未及時停藥所致相關。在停藥或予蒙脫石止瀉、金雙歧調節腸道菌群等對癥處理后，腹瀉全部好轉或消失。4例因病情需要未及時停藥，予對癥處理后，腹瀉好轉，1例因病情需要未及時停藥，對癥處理后未能緩解，一直持續至停藥后腹瀉消失。

3討論

人體腸道寄居大量的微生物，這些微生物分屬不同的種類，正常情況下，腸道微生物菌群是處于相對平衡狀態[5，6]。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉屬于β-內酰胺酶抑制劑復方制劑，其抗菌譜廣，抗菌活性強[7]。在治療感染性疾病的過程中，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉同時抑制腸道敏感優勢菌群的增殖，原來非敏感弱勢菌群過度繁殖，腸道菌群的種類、組成成分及比例發生變化，導致菌群紊亂、失調，損傷腸道粘膜屏障，消化道的吸收、代謝功能也受到影響，從而導致AAD[5，6，8]。AAD主要臨床特點為腹瀉，以水樣便為主[9]。研究顯示[10，11]，β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的應用是住院患者發生AAD的高危因素。既往研究顯示，每100個患者中有1～10個患者出現腹瀉。26例病例報告，全部考慮是使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導致的腹瀉。腹瀉以大便次數增多、水樣便為主[12]，73.08%患者腹瀉次數超過3次/d，其中48.00%患者腹瀉≥6次/d，2例伴明顯腹痛，這與AAD的臨床表現相符合。

有研究指出[13]，AAD患者的平均年齡比非AAD患者偏高，且65歲以上老年人AAD的發生率也較普通人群高。這可能與這類患者的生理機能隨年齡的增長而減退，組織器官也逐漸衰退，對本身生理變化不適應，合并多種基礎疾病、用藥多、反復住院、禁食或者使用腸外、腸內營養等因素相關。有文獻報道顯示[14]，年齡、合并基礎疾病、使用腸外營養、聯合抗菌藥物都是發生AAD的影響因素。本研究結果顯示，26例病例報告，73.08%合并基礎疾病，76.92%因肺部感染使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉而出現腹瀉；腹瀉與性別無關，多發生在30歲以上的患者，特別是60歲以上患者；42.31%禁食或留置鼻飼管及使用腸內腸外營養制劑，65.38%在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時聯合其他抗菌藥物，以聯合磷霉素或左氧氟沙星為主。聯合使用抗菌藥物，進一步加強了抗菌藥物對腸道菌群的抗菌作用，抑制或殺死腸道益生菌，降低益生菌對腸道厭氧菌（特別是艱難梭菌）、或其他陰性桿菌等條件致病菌的拮抗能力；使得條件致病菌在腸道大量、快速繁殖到一定數量后，變成致病菌，腸道菌群平衡受到破壞；而新的致病菌所產生的毒素及其代謝產物可能損傷腸道黏膜屏障，影響腸道的上皮纖毛，降低細胞內酶的活性，其與腸道內膽汁結合也受到影響，使患者正常脂肪吸收減少，影響消化功能，從而導致AAD的發生[5，15]。本研究結果顯示，發生腹瀉時，用藥累積劑量≤36 g的占69.23%，距離開始用藥在2 d內的占57.69%?？梢钥闯鲞呃髁肘c他唑巴坦鈉導致的相關腹瀉，大部分發生在剛開始用藥時。這可能與病例報告中大部分患者年齡≥60歲，這類人群多數伴有不同程度的基礎疾病，人體抵抗力下降，當應用抗菌藥物后，腸道菌群更容易紊亂相關。而距離開始用藥≥4 d的占42.31%，與文獻[16，17]報道，抗菌藥物的使用時間（尤其是抗菌藥物使用時間≥5 d）和聯合用藥、使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉等是肺部感染患者繼發AAD的危險因素的結果一致。這可能因為使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時間較長，原來的優勢菌被抑制或殺滅，弱勢菌快速繁殖生長，也會加劇腸道菌群，而導致腹瀉。

研究顯示[18]，艱難梭菌是AAD的常見致病菌，臨床上15%～25%的AAD是由艱難梭菌引起。有文獻報道[19]，AAD的發病率達到60%以上，主要是使用抗菌藥物后，腸道的艱難梭菌過度繁殖，導致腸道菌群失調，并釋放毒素。艱難梭菌感染主要臨床癥狀為發熱、腹痛、水樣便腹瀉，后期可發展為膿血便，重癥者血白細胞增多、脫水狀態、中毒性結腸炎和膿毒血癥，糞便中有黏膜狀物存在。本研究26例病例報告中，僅8.00%病例取糞便微生物培養，結果均為陰性；76.92%取糞便做常規檢查，僅1例可見大量霉菌，其余未見膿血便或者黏膜物等異常情況。且26例病例報告，92.31%持續腹瀉時間在5 d以內，主要是因為在腹瀉的早期沒能快速準確認識到是哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致的腹瀉，因此未及時停藥，僅給予蒙脫石散止瀉、金雙歧調節腸道菌群，但效果不佳導致腹瀉一直存在，停止可疑藥物及對癥處理后，腹瀉可緩解或者治愈。因此推測本研究中的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致的腹瀉還處在早期，未發展至嚴重的艱難梭菌感染的階段。這可能與抗菌藥所致的腸道菌群紊亂者，經金雙歧等微生態制劑對癥治療后，增加腸道菌群數量，減輕炎性反應，縮短腹瀉時間、降低腸道菌群失調的發生概率和程度，從而減輕AAD的嚴重程度有關[20，21]。

綜上所述，臨床診療時，應嚴格掌握抗菌藥物適應證，不過度用藥，非必要不聯合使用。用藥過程及時評估療效，密切監測并妥當處理藥品不良反應。當應用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療出現腹瀉癥狀后，一定要注意區分是疾病引起的，還是藥物引起的，完善糞便常規、微生物培養等檢查，注意評估病情，及時停藥或更改其他治療方案，避免腹瀉加劇，導致嚴重的并發癥。

參考文獻：

[1]陳虹，范鐵艷，邱爽，等.實體器官移植術后腹瀉的深度解析[J].實用器官移植電子雜志，2021，9（1）：56.

[2]Workie GY，Akalu TY，Baraki AG.Environmental factors affecting childhood diarrheal disease among under-five children in Jamma district， South Wello zone， Northeast Ethiopia[J].BMC Infect Dis，2019，19（1）：804.

[3]Chen Y，Xiang Q，Liu L.Comparison of antibiotic-associated diarrhea caused by cefoperazone/sulbactam or piperacillin/tazobactam in neurosurgery patients[J].J Int Med Res，2021，49（5）：3000605211019661.

[4]中華人民共和國衛生部.醫院感染診斷標準（試行）[J].中華醫學雜志，2001，81（5）：314-320.

[5]鄭躍杰，武慶斌，方峰，等.兒童抗生素相關性腹瀉診斷、治療和預防專家共識[J].中華實用兒科臨床雜志，2021，36（6）：424-430.

[6]Marina F，Ellen EB，John P，et al.Gut microbiome stability and resilience： elucidating the response to perturbations in order to modulate gut health[J].Gut，2021，70（3）：595-605.

[7]汪復，張嬰元.實用抗感染治療學：抗感染治療學（第三版）[M].北京：人民衛生出版社，2020.

[8]張義春，何宇飛.一例哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起腹瀉的病例分析[J].山東化工，2020，49（3）：94，96.

[9]Ma H，Zhang L，Zhang Y，et al.Combined administration of antibiotics increases the incidence of antibiotic-associated diarrhea in critically ill patients[J].Infect Drug Resist，2019，12：1047-1054.

[10]鄭曉青，祝煥杰，趙駿，等.呼吸內科住院患者抗生素相關性腹瀉的臨床特征及危險因素分析[J].浙江醫學，2020，42（18）：1981-1983，1987.

[11]王睿菁，鄭冰心，曲連悅.加強監護病房患者抗菌藥物相關性腹瀉臨床分析[J].中國醫院用藥評價與分析，2020，20（10）：1273-1275，1280.

[12]馮鈺，鄭彬茹，張葆青.小兒難辨梭菌腹瀉中醫治療病例報道[J].中國中西醫結合兒科學，2016，8（3）：369-370.

[13]徐元平，楊輝，魏繼紅，等.重癥肺炎臨床特點及其并發抗生素相關性腹瀉的臨床分析[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2021，14（4）：472-474.

[14]郭利濤，孫婧婧，張蕾，等.重癥患者抗菌藥物相關性腹瀉影響因素分析[J].中華醫院感染學雜志，2019，29（5）：661-664.

[15]金淑芳.抗生素相關性腹瀉的發病機制及診治原則[J].醫學理論與實踐，2013（23）：3112-3115.

[16]陸冬慧，萬燕明，藺小培.細菌性重癥肺炎患兒繼發抗生素相關性腹瀉預測模型的構建和驗證[J].安徽醫學，2022，43（11）：1289-1293.

[17]王娟娟，盧險峰.呼吸系統危重癥老年患者抗生素相關性腹瀉臨床觀察[J].中外醫學研究，2022，20（24）：171-175.

[18]徐英春，張曼.中國成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識[J].協和醫學雜志，2017，8（2）：131-138.

[19]秦金花.艱難梭菌感染危險因素與臨床特征分析[D].呼和浩特：內蒙古醫科大學，2019.

[20]陳思敏，毛杰，陳志茹.益生菌聯合水溶性膳食纖維對老年抗生素相關性腹瀉的防治效果[J].天津醫藥，2018，46（3）：284-287.

[21]杜春艷，王春暉.不同益生菌對新生兒抗生素相關性腹瀉腸道菌群平衡的影響[J].實用臨床醫藥雜志，2020，24（19）：34-36，40.

收稿日期：2023-03-04；修回日期：2023-03-13

編輯/肖婷婷