免疫球蛋白及NLR、PLR在COPD頻繁加重患者中的臨床意義

孔夢影 孟凡亮

摘要：目的? 探討免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM），以及中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）頻繁加重患者中的臨床意義。方法? 選取2022年10月-2023年6月就診于我院的COPD急性加重期患者109例作為AECOPD組，穩定期COPD患者70例作為SCOPD組，另選取同期健康體檢者70例作為對照組。AECOPD組根據GOLD分級分為輕-中度組（GOLD1-2級）和重-極重度組（GOLD3-4級）；另根據上一年急性加重的次數分為頻繁加重組（≥2次）、非頻繁加重組（＜2次）。比較各組間IgA、IgG、IgM、NLR、PLR的水平，分析上述指標與AECOPD患者上一年急性加重次數、FEV1%pred之間的相關性，采用受試者工作特征曲線（ROC）評價上述指標的預測效能。結果? AECOPD組、SCOPD組、對照組IgA、IgG、IgM、NLR、PLR比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；輕-中度組和重-極重度組間IgA、IgG、NLR、PLR水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組IgM水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；頻繁加重組和非頻繁加重組間IgA、IgG、NLR、PLR水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組IgM水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；相關性分析顯示，IgA、IgG與上一年急性加重次數呈負相關，與FEV1%pred呈正相關（P＜0.05）；NLR、PLR與上一年急性加重次數呈正相關，與FEV1%pred呈負相關（P＜0.05）；IgM與上一年急性加重次數、FEV1%pred無相關性（P＞0.05）；ROC曲線分析顯示，IgA、IgG、NLR、PLR預測COPD頻繁急性加重的曲線下面積（AUC）分別為0.667、0.716、0.700、0.722。結論? IgA、IgG、NLR、PLR與COPD急性加重期患者頻繁加重及肺功能指標存在一定的相關性，對AECOPD患者病情評估具有參考價值。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾??；免疫球蛋白；頻繁加重；肺功能

中圖分類號：R563.9? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.04.020

文章編號：1006-1959（2024）04-0113-06

The Clinical Significance of Immunoglobulin and NLR，PLR in Patients with Frequent Exacerbation

of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

KONG Meng-ying，MENG Fan-liang

（Department of Respiratory Medicine，Chaohu Hospital of Anhui Medical University，Hefei 238000，Anhui，China）

Abstract：Objective? To investigate the clinical significance of immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin G （IgG）， immunoglobulin M （IgM），neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） and platelet/lymphocyte ratio （PLR） in patients with frequent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.Methods? A total of 109 patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease who were admitted to our hospital from October 2022 to June 2023 were selected as AECOPD group， and 70 patients with stable chronic obstructive pulmonary disease were selected as SCOPD group. In addition， 70 healthy subjects during the same period were selected as control group. AECOPD group was divided into the mild-moderate group （GOLD type 1-2） and severe-extremely severe group （GOLD type 3-4） according to the GOLD classification， and they were divided into frequent exacerbation group （≥2 times） and infrequent exacerbation group （<2 times） according to the frequency of acute exacerbation in the previous year. The levels of IgA， IgG， IgM， NLR and PLR were compared among the groups. The correlation between the above indicators and the frequency of acute exacerbation in the previous year and FEV1%pred was analyzed. And? the predictive efficiency of the above indicators was evaluated by the receiver operating characteristic curve.Results? There were significant differences in the levels of IgA， IgG， IgM， NLR and PLR among AECOPD group， SCOPD group and control group （P<0.05）. There were significant differences in the levels of IgA， IgG， NLR and PLR between the mild-moderate group and the severe-extremely severe group （P<0.05）， but there was no significant difference in IgM level between the two groups （P>0.05）. There were significant differences in the levels of IgA， IgG， NLR and PLR between the frequent exacerbation group and the infrequent exacerbation group （P<0.05）， but there was no significant difference in IgM level between the two groups （P>0.05）. Correlation analysis showed that IgA and IgG were negatively correlated with the frequency of acute exacerbation in the previous year （P<0.05）， and positively correlated with FEV1%pred （P<0.05）; NLR and PLR were positively correlated with the frequency of acute exacerbation in the previous year （P<0.05）， and negatively correlated with FEV1%pred （P<0.05）; IgM was not correlated with the frequency of acute exacerbation in the previous year and FEV1%pred （P>0.05）. ROC curve analysis showed that the area under the curve of IgA、IgG、NLR、PLR predicting frequent acute exacerbation of COPD were 0.667， 0.716， 0.700 and 0.722， respectively.Conclusion? IgA， IgG， NLR and PLR were correlated with frequent exacerbation and lung function index in AECOPD patients， which provided a reference value for evaluating the condition of AECOPD patients.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease;Immunoglobulin;Frequent exacerbation;Lung function

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是高發病率和死亡率的異質性疾病[1，2]。隨著病情進展，患者經歷COPD急性加重的頻率也會增加，導致肺功能加速惡化[3]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的常見原因為細菌、病毒感染，肺部免疫系統通過先天免疫、細胞免疫和體液免疫來抵御病原微生物。在預防呼吸道感染方面，體液免疫起著重要作用。在COPD急性加重更頻繁的患者中體液免疫缺陷更為常見[4]。中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）是近年來的新型炎癥生物標志物。因此本研究將免疫球蛋白IgA、IgG、IgM與NLR、PLR相聯合，探究上述指標與慢阻肺頻繁加重表型及肺功能的相關性并評價其臨床意義，旨在為慢阻肺急性加重期病情評估及該病的治療提供參考，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 收集2022年10月-2023年6月于安徽醫科大學附屬巢湖醫院就診的COPD急性加重期患者109例作為AECOPD組。其中男89例，女20例；年齡54～90歲，平均年齡（75.68±7.94）歲；BMI 15.22～30.30 kg/m2，平均BMI（21.63±2.93）kg/m2；AECOPD組根據慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）分級[5]，將其分為輕-中度組42例，重-極重度組67例；另根據上一年急性加重次數，將其分為非頻繁加重組（＜2次）50例，頻繁加重組（≥2次）59例。穩定期慢阻肺患者70例作為SCOPD組。其中男58例，女12例；年齡57～89歲，平均年齡（75.81±7.48）歲；BMI 15.56～27.34 kg/m2，平均BMI（21.08±2.63）kg/m2。收集同期健康體檢者70例作為對照組，其中男53例，女17例；年齡58～84歲，平均年齡（74.03±6.06）歲；BMI 16.05～27.79 kg/m2，平均BMI（21.86±2.32）kg/m2。AECOPD組、SCOPD組、健康對照組性別、年齡、BMI比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。

1.2納入和排除標準? 納入標準：所有患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》[6]的診斷標準。排除標準：合并哮喘、支氣管擴張、肺結核等其他肺部疾??；血液系統疾病及自身免疫性疾??；惡性腫瘤患者；嚴重心功能、肝功能及腎功能不全；肺外其他部位嚴重感染；長期全身應用激素或免疫調節劑者。

1.3方法? 記錄所有研究對象的年齡、性別、體重指數、IgA、IgG、IgM、NLR、PLR等臨床資料。另記錄AECOPD組吸煙史、上一年急性加重次數、CAT評分、mMRC分級、hs-CRP、PCT、FEV1%pred、FEV1/FVC。所有研究對象均采集清晨空腹狀態下的靜脈血，應用免疫比濁法測定免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平，檢測儀器為貝克曼IMMAGE800。采用全自動血細胞計數儀檢測血常規，采用肺功能儀測定FEV1%pred，FEV1/FVC。

1.4統計學方法? 采用SPPSS 25.0統計軟件進行數據分析。對于符合正態分布的計量資料采用（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進一步行兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態分布的計量資料用 [M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，進一步行兩兩比較采用Bonferroni法；計數資料以例數表示，組間比較使用？字2檢驗；符合雙變量正態分布的資料采用Pearson相關性分析，否則采用Spearman相關性分析；利用ROC曲線分析各觀察指標預測COPD頻繁急性加重風險。P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 AECOPD組、SCOPD組及健康對照組一般資料及IgA、IgG、IgM、NLR、PLR水平比較? 三組間一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；三組間IgA、IgG、IgM、NLR、PLR水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2輕-中度組和重-極重度組間一般資料及IgA、IgG、IgM、NLR、PLR水平比較? 兩組間一般資料及IgM水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；IgA、IgG、NLR、PLR水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3非頻繁加重組和頻繁加重組間一般資料及實驗室指標比較? 兩組間CAT評分、mMRC分級、上一年急性加重次數、IgA、IgG、NLR、PLR、FEV1%pred、FEV1/FVC水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組間性別、年齡、BMI、吸煙史、IgM、hs-CRP、PCT水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.4 IgA、IgG、IgM、NLR、PLR與AECOPD患者上一年急性加重次數及FEV1%pred的相關性? AECOPD患者上一年急性加重次數與 IgA、IgG水平呈負相關，與NLR、PLR水平呈正相關（P＜0.05），與IgM水平無相關性（P＞0.05）；FEV1%pred與IgA、IgG水平呈正相關，與NLR、PLR水平呈負相關（P＜0.05）；與IgM水平無相關性（P＞0.05），見表4。

2.5 ROC曲線分析IgA、IgG、NLR、PLR對COPD頻繁急性加重風險的預測價值? ROC曲線分析結果顯示，PLR預測COPD頻繁急性加重的曲線下面積（AUC）最大，其值為0.722，敏感度和特異度分別為0.712、0.720，但IgA敏感度最高，NLR特異度最高，見表5、圖1。

3討論

COPD患者的不同特點決定了病情向著不同方向發展[7]，因此對COPD患者進行表型分析來確定一組具有相似特征和預后的患者，有助于提高臨床醫生對疾病的管理及改善患者生活質量[2]。其中每年急性加重次數≥2次的稱之為頻繁加重表型[8]，頻繁加重表型患者肺功能持續下降，死亡風險增加，盡早識別此類表型患者至關重要。因此需要尋找頻繁急性加重表型的生物標志物。

體液免疫是機體免疫系統的重要組成部分，體液免疫主要產物為免疫球蛋白，IgG是血清中含量最高、體內分布最廣泛的Ig。IgM是機體特異性感染中最早出現的抗體。IgA有血清型和分泌型，分泌性IgA（SIgA）通過與病原微生物結合，在粘膜局部免疫中發揮重要作用。免疫球蛋白不僅具有中和毒素、阻斷病原體入侵等免疫防御功能，還可激活補體系統及通過調理作用促進吞噬細胞對細菌的吞噬。Ba Ta T等[9]的研究顯示，急性感染加重的COPD患者IgG水平降低，并且與呼吸衰竭和COPD嚴重程度相關。Putcha N等[10]的研究發現，血清IgA水平降低與COPD急性加重風險相關。另有研究表明[11]，免疫球蛋白治療可以減少COPD患者急性加重的頻率和嚴重程度。

本研究結果顯示，AECOPD組和SCOPD組IgA、IgG、IgM水平低于健康對照組，在三組間水平比較差異有統計學意義（P＜0.05）；提示COPD患者存在體液免疫功能低下。其中的原因可能為COPD患者慢性缺氧導致免疫細胞發育成熟障礙，且低氧誘導炎癥反應促進細胞因子和炎癥介質的釋放，進而損傷免疫細胞；另外由于慢阻肺患者長期處于慢性炎癥狀態導致高代謝，機體營養狀況低下，免疫功能逐漸下降。隨著肺功能受損嚴重程度的升高，IgA、IgG水平降低；頻繁加重組患者IgA、IgG水平低于非頻繁加重組。表明COPD患者反復發生急性加重導致免疫功能低下，同時可能導致呼吸道粘膜分泌型免疫球蛋白減少，對微生物的防御功能降低，進一步加重反復感染的風險，由此形成惡性循環。進一步行相關性分析發現，免疫球蛋白IgA、IgG與AECOPD患者上一年急性加重次數呈負相關，與FEV1%pred呈正相關。提示IgA、IgG水平可以用來評估COPD患者肺功能受損嚴重程度及加重風險。本研究ROC曲線分析結果顯示，IgA、IgG的曲線下面積分別為0.667、0.716，表明IgA、IgG對COPD頻繁急性加重風險有預測價值。

感染性（如細菌、病毒等）因素和非感染性（如空氣污染、肺栓塞、心衰等）因素均可誘發COPD急性加重，其中感染性因素起到主要作用[12]。NLR、PLR由血常規檢測計算而來，由于其測定簡單快速，近年來受到廣泛關注。中性粒細胞的激活和聚集是COPD發生發展過程中的重要環節，在抵御病原體入侵方面起著很大作用。在氧化應激狀態下，中性粒細胞分泌基質金屬蛋白酶（MMP）和中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）等。肺氣腫患者的MMP和NE顯著增加，降解細胞外基質，導致氣道重塑[13-15]。淋巴細胞在免疫系統中發揮重要作用，其水平降低導致感染風險增加[16]。當機體被細菌或病毒感染時，血小板與循環細胞通過直接或間接作用來啟動免疫應答，血小板被激活后釋放強大的炎癥介質，吸引單核細胞和白細胞向炎癥部位遷移[17，18]。因此NLR、PLR可作為系統性炎癥的標志物。

本研究結果表明，COPD患者的NLR、PLR水平高于健康對照組，且AECOPD患者較SCOPD患者增加更顯著，與既往研究結果一致[19]，提示COPD急性加重期和穩定期均存在不同程度的炎癥反應，且急性加重期炎癥反應更強烈。在AECOPD患者的不同亞組中，重-極重度組較輕-中度組的NLR、PLR水平更高；頻繁加重組較非頻繁加重組NLR、PLR水平高。相關性分析發現，NLR、PLR與上一年急性加重次數呈正相關，與FEV1%pred呈負相關，表明肺功能受損更重及頻繁加重的COPD患者體內炎癥反應水平更高，對于臨床評估患者病情嚴重程度具有重要價值。臨床診療過程中應加強對NLR、PLR水平的監測。本研究同時發現，相較于非頻繁加重組，頻繁加重組的FEV1%pred、FEV1/FVC更低，CAT評分、mMRC分級更高，說明COPD患者反復急性加重會導致癥狀及肺組織損害更重，肺功能下降速度更快。hs-CRP、PCT水平在頻繁加重組和非頻繁加重組間比較差異無統計學意義，與既往研究不一致，考慮可能與樣本量較小及存在其他合并癥有關。

綜上所述，免疫球蛋白、NLR、PLR水平與COPD急性加重相關，可能成為慢性阻塞性肺疾病頻繁加重的新型生物標志物，為COPD急性加重期患者病情評估及治療方面具有一定指導意義。此外，本研究樣本量有待進一步擴大，且尚未進行痰液和肺泡灌洗液中免疫球蛋白水平測定，期待在今后研究中加以改進。

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收稿日期：2023-08-22；修回日期：2023-08-31

編輯/肖婷婷