骨髓間充質干細胞來源的外泌體在骨再生中的新作用

尹夢星 周德智 李秀芳 賈福

摘要：外泌體作為一種膜狀脂質囊泡，能夠與釋放到細胞外環境中的細胞內多細胞體融合。骨髓間充質干細胞來源的外泌體可以通過調節成骨細胞增殖和分化在骨重塑中發揮作用，現已成為一種治療骨代謝疾病的有效方法。本文總結了骨髓間充質干細胞來源的外泌體對成骨再生中的調控作用以及經過藥物和生物學等方法處理后的骨髓間充質干細胞來源的外泌體對骨再生的研究進展，以期為骨代謝疾病的臨床治療提供理論依據。

關鍵詞：骨髓間充質干細胞；外泌體；成骨分化；骨再生；骨質疏松癥

中圖分類號：R681.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.04.034

文章編號：1006-1959（2024）04-0173-05

Novel Role of Exosomes Derived from Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells in Bone Regeneration

YIN Meng-xing1，ZHOU De-zhi1，LI Xiu-fang2，JIA Fu3

（1.The Second Clinical Medical College，Yunnan University of Chinese Medicine，Kunming 650500，Yunnan，China;

2.College of Health Science and Technology，West Yunnan University of Applied Sciences，Dali 671000，Yunan，China;

3.Department of Orthopaedics，Yan'an Hospital Affiliated to Kunming Medical University，Kunming 650051，Yunan，China）

Abstract：Exosomes， as membranous lipid vesicles， are capable of fusing with intracellular multicellular bodies released into the extracellular environment. Exosomes derive from bone marrow mesenchymal stem cells play a role in bone remodeling by regulating the proliferation and differentiation of osteoblasts and have become an effective method for the treatment of bone metabolic diseases. In this review， we summary the regulatory effect of bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomes on bone regeneration and the research progress of bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomes on bone regeneration after treatment with drugs and biological methods， providing theoretical basis for the clinical treatment of bone metabolic diseases.

Key words：Bone marrow mesenchymal stem cells;Exosomes;Osteogenic differentiation;Osteanagenesis;Osteoporosis

研究發現骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchyml stem cells，BMSCs）的異常增殖和分化可導致骨質疏松、骨關節炎、脊柱結核、骨腫瘤等多種骨病[1]。其中骨質疏松是老年人常見的全身代謝性骨病，表現為骨量減少、骨脆性增加?，F有的治療方法只能減緩骨質疏松的進程，降低骨折的發生風險，只是對骨折進行局部修復，存在療效差、不良事件頻發、骨生長和礦物質沉積異常和患者依從性較差等問題。外泌體（exosomes，Exos）是與釋放到細胞外環境中的細胞內多細胞體融合的膜狀脂質囊泡，直徑為30～120 nm，可將供體細胞內的蛋白、RNA、核酸等遠距離膜性轉運到受體細胞發揮調控作用，包含蛋白質、脂質、miRNA、mRNA、細胞因子等多種生物活性物質。在骨組織中，幾乎所有類型的細胞都會分泌外泌體。Exos具有與源細胞相似的生物活性，在細胞間通訊中發揮重要作用，攜帶的多種內含物可以直接作用于骨骼細胞，參與骨骼細胞的增殖和分化[2]。因此，研究骨髓間充質干細胞來源的外泌體（bone marrow mesenchymal stem cells - exosomes，BMSCs-Exos）參與調控骨骼細胞的增殖和分化，可為骨病的研究提供理論依據，對骨病的診斷和治療具有一定的臨床意義。本文綜述了BMSCs-Exos通過調節多種蛋白質、作用miRNA、調控通路、參與多種生物學過程和骨組織工程以及經過藥物和物理等處理后對骨再生作用的影響，旨在為BMSCs-Exos參與骨代謝疾病的臨床治療提供證據支持。

1 BMSCs-Exos

間充質干細胞由于自身可以不斷更新、分化被廣泛應用于多種疾病，BMSCs屬于這種多能細胞。它來源于中胚層，具有旁分泌功能，因此在骨再生中具有重要作用[3]。BMSCs作為目前骨代謝相關疾病臨床試驗中廣泛應用的細胞類型，通過旁分泌功能釋放大量細胞外囊泡發揮作用，Exos是BMSCs生產的最主要的細胞外囊泡類型。BMSCs-Exo具有與其母細胞單元相同的內容和屬性，其組成不同于其他來源的外泌體。

在骨重建過程中，一方面，BMSCs-Exos能釋放參與骨形成的蛋白質和RNA等成分；另一方面，BMSC-Exos含有多種參與骨重建的抗炎因子和生長因子。與BMSCs相比，BMSC-Exos體積更小，沒有細胞活性，不僅可以穿透血腦屏障和血脊髓屏障，還可以選擇性地滲透到炎癥組織部位[4]。同時可以作為納米級靶標載體，充分利用增強的滲透效應作用在相應的靶點位置。BMSCs-Exos參與調控骨細胞增殖分化、促進血管再生及免疫調節、抑制炎癥反應等過程，已成為骨再生醫學和免疫學中最主要的干細胞外泌體來源。

2 BMSC-Exos對骨再生的影響

在整個骨重塑過程，成骨細胞（osteoblast，OB）的分化、增殖和成熟后的礦化是骨再生的重要評價指標。研究顯示[5]，在BMSCs-Exos不同濃度下刺激OB，細胞增殖率與濃度呈正相關，表明BMSCs-Exos可有效促進OB增殖分化，且具有劑量依賴性。以下就BMSC-Exos對骨再生的影響進行介紹。

2.1調節蛋白? 研究者采用BMSC-Exos處理OB后發現SATB2和環AMP依賴性轉錄因子4的蛋白表達顯著增加，這些蛋白表達的變化促進了OB增殖分化和骨再生[6]。在一項研究中發現[7]，BMSC-Exos通過增加骨鈣素和骨形態發生蛋白2的表達改善了小鼠股骨組織中的炎癥并促進堿性磷酸酶活性和鈣沉積水平。BMSC-Exos還可以通過內吞作用進入OB以此來調節成骨相關蛋白ALP、OCN、Runx2的表達，在顱骨缺損大鼠模型中BMSCs-Exos刺激能促進骨缺損處新骨再生和血管生成[8]。還有研究發現BMSCs-Exos中的Fas蛋白可調節miR-29b/Dnmt1/Notch表觀遺傳級聯來改善BMSCs功能[9]，表明BMSCs-Exos可以靶向作用于OB發展傳遞過程中的蛋白來影響成骨分化和增殖，調節整個骨再生過程。

2.2調節多種RNA? 既往研究表明[10]，在骨代謝調節過程中miRNA起著調節劑的作用，比如miR-181a、miR-221、miR-155、miR-885-5p等在骨代謝過程中表達顯著下調，而miR-135b、miR-302b、miR-299-5p、miR-219等表達上調，大量證據揭示了miRNA可能是骨質疏松治療的潛在靶點。隨著研究的深入，許多研究者發現更多的miRNA在調節OB增殖分化及成骨相關轉錄因子表達方面同樣發揮重要作用。有研究發現[11]，BMSCs-Exos傳遞的miR-196a通過靶向Dkk1激活Wnt/β-catenin通路在增強OB分化中起重要作用，而當miR-196a被剝奪時，BMSCs-Exo未能發揮作用；BMSCs-Exo衍生的miR-206通過減少Elf3促進骨關節炎中OB的增殖分化[7]。除此之外，來自BMSCs-Exos的miR-935一方面可以通過靶向下調轉錄激活因子3信號轉導，同時也可以進一步降低轉錄激活因子1的表達，從而促進整個骨再生過程，最終改善骨代謝紊亂[5]；而在BMSCs-Exos中miR-1297的作用剛好相反，通過靶向阻斷Wnt信號通路，從而降低成骨相關轉錄因子Runx2、Osterix的表達，通過抑制OB分化減弱骨再生作用[12]。lncRNA在調節細胞增殖、分化、成熟和凋亡等多種細胞生理活動中具有重要作用。有研究將來源于BMSCs-Exos的lncRNA與人成骨細胞共培養，發現肺腺癌轉移相關轉錄物1可增強人成骨細胞的活性[6]。加載tsRNA-10277的BMSCs-Exos會影響類固醇誘導的股骨頭壞死患者中BMSCs的脂肪生成和成骨作用，數據顯示tsRNA在Wnt/β-catenin信號通路中明顯富集[13]，展現出顯著降低成脂和增強成骨分化的作用。

以上研究表明BMSCs-Exos介導多種RNA干預成骨分化，其中以miRNA研究最為廣泛，可通過靶向調節相關成骨通路和抑制轉錄因子表達實現骨再生作用，在BMSCs-Exos中的lncRNA、tsRNA等仍需大量研究支持。

2.3調控通路? Wnt/β-catenin信號途徑是抑制BMSCs成脂基因表達、恢復OB增殖分化的重要信號機制，研究表明BMSCs-Exos通過恢復受體BM-MSC的功能和激活Wnt/β-catenin信號傳導來減輕由輻射引起的骨丟失[14]。除此之外，有研究將BMSCs-Exos與OB共培養后發現[15]，MAPK信號通路相關蛋白表達增加，且細胞周期S期比例顯著升高，表明BMSCs-Exos可通過激活MAPK信號通路促進OB增殖分化，展現出改善骨丟失的巨大潛力；還有研究者發現BMSCs-Exos可以通過介導Hippo信號通路轉移miR-186以促進成骨分化能力[16]；不僅如此，在股骨骨不連的大鼠模型中移植BMSC-Exos后明顯增強了成骨作用、血管生成和骨愈合過程，證實BMP-2/Smad1/Runx2信號通路在BMSC-Exos誘導的促成骨分化和促進骨不連的骨折愈合中發揮關鍵作用[17]。目前，BMSCs-Exos發揮骨再生作用主要涉及的通路與調節成骨分化息息相關。

2.4參與生物學過程? 在骨形成過程中，血管生成和骨再生是相互依存的，血管生成是新骨形成之前的重要步驟。研究表明BMSCs-Exos可以被人臍靜脈內皮細胞吸收，促進該細胞增殖、遷移和血管形成，在骨形態學檢測中，BMSCs-Exos處理后展現出更致密的骨微結構，增加了骨小梁的數量和厚度[18]，表明BMSCs-Exos通過調節血管生成促進骨形成。炎癥的發展形成對骨再生起抑制作用，BMSCs-Exos可以在組織愈合過程中調節多種炎癥因子，減緩炎癥進程以此增強腱骨愈合[19]，還可以通過調控M1型巨噬細胞向M2型巨噬細胞極化，使得微環境中的炎性因子水平下降[20]，而這個過程有利于炎癥中的軟骨進行修復。還有研究發現BMSCs-Exos通過作用于粒體，抑制p38和ERK的磷酸化，促進Akt的磷酸化[21]，最終通過抑制線粒體誘導的軟骨細胞凋亡來介導骨再生過程。這表明BMSCs-Exos可促進血管生成、減輕炎癥反應和參與磷酸化過程實現骨再生。

2.5骨組織工程? 缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）在骨缺損修復中作用顯著，具有促進成骨和血管再生的雙重功能。實驗發現攜帶突變體HIF-1α的大鼠BMSCs-Exos與β-磷酸三鈣人工骨相結合可通過促進新骨再生和新血管形成修復骨缺損[22]。分層多孔結構作為基因傳遞的納米載體和組織再生的框架已被廣泛研究，其中微/納米紋理分層鈦拓撲結構比其他拓撲結構更具生物活性和仿生性，應用更廣。研究發現優化的微/納米紋理分層鈦可通過刺激BMSCs-Exos分泌來促進鈦植入物的骨整合[23]。在另一項研究中發現[24]，將鍶取代的硅酸鈣結合BMSCs-Exos后，可顯著促進人臍靜脈內皮細胞的體外血管生成，有助于加速斑馬魚的發育和新生血管形成以及加速大鼠股骨遠端缺損部位的骨再生，研究者提出該結合可作為候選成骨組織工程的外泌體?？梢?，BMSCs-Exos在骨組織工程中主要以調節血管生成實現血管化骨再生作用。

3經處理后的BMSCs-Exos對骨再生的影響

3.1藥物處理? 在研究青蒿琥酯（artesunate，ART）處理BMSC-Exos后對骨平衡的影響中，發現小核仁RNA宿主基因7（small nucleolar RNA host gene 7，SNHG7）在BMSC-Exos中上調兩倍[25]，表明ART處理后的BMSCs-Exos通過調節TAF15/RUNX2軸遞送SNHG7促進成骨分化。申恩譜等[26]發現褪黑素預處理后的BMSC-Exos通過激活Wnt1/β-catenin信號通路顯著促進BMSCs成骨分化，提高了堿性磷酸酶活性，展現出更致密的礦化結節；楊彬等[27]發現利拉魯肽作用下BMSC-Exos中的miR-31a-5p/E2F2可逆轉破骨細胞數量減少和β細胞凋亡的情況，顯著改善2型糖尿病大鼠β細胞的損傷和骨代謝。表明BMSC-Exos可作為藥物載體，精準運輸至相應靶點發揮藥效作用，從而協助實現骨再生作用。

3.2物理處理? 已有研究報道機械負荷在調節骨重塑和代謝平衡中起著至關重要的作用[28]。研究顯示[29]，采用循環機械拉伸處理的BMSCs-Exos干預后可以在體外減弱NF-κB信號通路活性來強烈抑制破骨細胞分化從而影響骨平衡，可以在小鼠模型中挽救由機械卸載引起的骨質疏松癥。經過缺氧預處理的BMSCs-Exos的促血管生成能力的潛力高于來自在常氧條件下培養的BMSCs-Exos，而低氧預處理的BMSCs-Exos可顯著防止骨丟失并增加股骨頭的血管體積[30]。還有研究表明[31]，低強度脈沖超聲介導的BMSCs-Exos可以促進軟骨再生，增加軟骨細胞增殖和細胞外基質合成，抑制炎癥，并抑制白細胞介素-1β誘導的NF-κB通路的激活進而促進骨形成。表明BMSCs-Exos在部分物理手段處理后，展現出更為優秀的骨再生能力。

3.3其他處理? 正常生物學加工過程中的BMSCs-Exos可在由肥胖引起的異常成骨分化和骨折愈合不良方面發揮作用，通過高脂處理可以抑制BMSC-Exos的分泌和異骨分化，減緩骨丟失進程[32]。TNF-α是骨代謝發生發展過程中的關鍵調節劑，通過上調MC3T3-E1細胞中的caspase-3和Bax蛋白表達來抑制細胞增殖并誘導細胞凋亡。研究發現經過circRNA-Rtn4修飾后的BMSC-Exos能減弱TNF-α誘導的MC3T3-E1的細胞毒性和細胞凋亡[33]，表明Rtn4-Exos有望成為治療TNF-α誘導骨質疏松癥的一個選擇。

4總結與展望

BMSCs-Exos通過內吞作用進入靶細胞內部從而發揮生物活性，表現出的能力還與BMSCs具有很大的同源性。同時，提取的BMSCs-Exos可在-20 ℃下保存6個月，仍然能保持其生物活性。BMSCs-Exos具有很強的增殖能力和很強的生存能力，使其成為多年來的骨代謝疾病防治中的一個熱門研究領域。BMSC-Exos可以通過自身含有的蛋白、RNA、核酸、骨再生相關因子及其他活性物質調節成骨細胞、破骨細胞、骨細胞、軟骨細胞等的生物學行為，還可以通過Wnt、MAPK、Hippo等信號通路介導骨微環境中的通訊。更重要的是BMSC-Exos可以作為骨組織工程干細胞外泌體的重要來源，在骨組織工程和骨再生領域具有良好的應用前景。Exos作為一種天然的內源性納米載體，可通過受體介導的內吞作用參與骨重建過程中各細胞間的信息交流，BMSC-Exos作為藥物載體具有潛在的應用前景，也值得進一步深入研究。

不過目前對BMSC-Exos的研究還不夠深入，雖然BMSC-Exos在骨再生過程中發揮著重要作用，許多基礎研究報道BMSC-Exos對動物模型中的骨再生有積極影響，但內部諸多物質仍不能具體明確，作用途徑和發揮的效能機制仍需要投入更多的研究。因此，現在若將BMSCs-Exos應用于臨床要把握好尺度，相信隨著未來對BMSCs-Exos的深入，有望通過BMSCs-Exos為骨代謝相關疾病的基礎研究和臨床診治開辟新見解。

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收稿日期：2023-02-21；修回日期：2023-03-14

編輯/王萌