piRNA/PIWI在頭頸部鱗狀細胞癌中的研究進展

盧芳 李家鋒 曹焜 呂中靜 鮑強

摘要：piRNA屬于小的單鏈RNA，其5'端含有一個單磷酸基和強尿嘧啶偏向性，其3'端2-OH被甲基化。通常與PIWI蛋白家族成員結合來發揮調節功能。諸多研究表明piRNA/PIWI在多種惡性腫瘤中表達改變預示著截然不同的臨床結果，可能作為頭頸部鱗狀細胞癌發生發展過程中的潛在生物標志物或治療靶點。鑒于piRNA/PIWI在頭頸部鱗狀細胞癌中的功能意義仍然未知，本文對piRNA/PIWI的生物功能及其在頭頸部鱗狀細胞癌中的作用進行綜述，旨在為頭頸部鱗狀細胞癌的診斷及治療開辟新思路，以期實現腫瘤的早期檢測和治療干預。

關鍵詞：PIWI蛋白；piRNA；頭頸部鱗狀細胞癌；生物標志物

中圖分類號：R739.91? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.04.037

文章編號：1006-1959（2024）04-0188-05

Research Progress of piRNA/PIWI in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

LU Fang1，2，LI Jia-feng2，CAO Kun2，LYU Zhong-jing2，BAO Qiang2

（1.School of Stomatology，Xuzhou Medical University，Xuzhou 221009，Jiangsu，China;

2.Department of Stomatology，Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University，Xuzhou 221002，Jiangsu，China）

Abstract：piRNA is a small single-stranded RNA， its 5' end contains a single phosphate group and strong uracil bias， and its 3' end 2-OH is methylated. It usually binds to members of the PIWI protein family to exert regulatory functions. Many studies have shown that the expression changes of piRNA/PIWI in a variety of malignant tumors indicate different clinical results， which may be used as a potential biomarker or therapeutic target in the development of head and neck squamous cell carcinoma. In view of the functional significance of piRNA/PIWI in head and neck squamous cell carcinoma is still unknown， this article reviews the biological function of piRNA/PIWI and its role in head and neck squamous cell carcinoma， aiming to open up new ideas for the diagnosis and treatment of head and neck squamous cell carcinoma， in order to achieve early detection and treatment intervention of tumors.

Key words：PIWI proteins;piRNA;Head and neck squamous cell carcinoma;Biomarker

頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是頭頸部普遍多見且預后較差的惡性腫瘤，吸煙、酒精和HPV感染是最常見的危險因素[1]。淋巴結轉移是造成HNSCC預后及生存率不佳的主要原因，因此早期發現是改善患者預后和提高存活率的關鍵因素，然而早期HNSCC一般是無癥狀且進展緩慢的，因此尋求一個高精度、高準確性的標志物或臨床靶標是十分必要的[2]。PIWI蛋白相互作用RNA（PIWI-interacting RNA，piRNA）是近年來各種癌癥治療研究方向的一個新興參與者，但迄今為止在頭頸部鱗癌中尚未得到廣泛研究。然而，piRNA可能作為獨特的治療靶點和分子標志物，用于早期檢測和有效治療HNSCC，因此本文對piRNA及PIWI蛋白的分子機制和生物學功能以及piRNA/PIWI在HNSCC中的生物學基礎及作用前景作一簡要綜述，旨在為HNSCC的研究及治療提供新策略，提升HNSCC患者的預后及生存率。

1 piRNA

1.1 piRNA概述? 非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）是一類擁有特殊功能的小RNA分子，在發育和體內平衡中發揮著關鍵作用，特別是癌癥中ncRNA的頻繁失調會導致腫瘤的發生、發展和轉移。ncRNA可分為管家和調節ncRNA。調節性ncRNA以200個核苷酸為界進一步分為小ncRNA和長ncRNA。小分子ncRNA又分為小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）和piRNA[3]。piRNA是一種新型的小ncRNA，長度為26～30個核苷酸，最初于2006年在哺乳動物睪丸內發現，可以同高度保守的RNA結合蛋白PIWI相互結合，并利用這種表觀遺傳機制在哺乳動物生殖系細胞中發揮其功能[4]。自piRNA發現以來，主要在生殖系統中得到廣泛研究，研究認為其僅僅在生殖細胞中起調節轉座子的功能，然而，隨著不斷的深入研究發現piRNA在多種惡性腫瘤中的異常差異表達，會改變腫瘤的發展進程，有希望成為調節癌癥患者臨床結果的有吸引力的臨床靶標[5]。

1.2 piRNA的生物發生? piRNA有3個來源：轉座子、mRNA和IncRNA。而成熟的piRNA來源主要有兩種途徑：初級合成機制和“乒乓”擴增循環機制[6]。piRNAs來源于特定的基因組位點，稱為piRNA簇[7]，長的單鏈前體piRNA由piRNA簇轉錄后被PIWI蛋白切割，繼而產生初級piRNA。miRNA和siRNA都來源于雙鏈RNA前體，并被核糖核酸酶Dicer加工，而piRNA不依賴Dicer[8]。初級合成通過RNA聚合酶沿著異染色質DNA模板鏈的3到5方向移動，促piRNA鏈的延伸，最終產生前體piRNA。pre-piRNAs通過核孔運出細胞核并聚集在核周。Yb小體通常位于線粒體周圍，pre-piRNAs與Yb小體結合可以增強PIWI和piRNAs的結合能力[9，10]。PIWI蛋白通過識別piRNA的5'端結合，與前體piRNA結合形成沉默復合體piRISC，線粒體中的Zuc蛋白作為單鏈特異性核酸內切酶切割pre-piRNA，預示著5端的加工與成熟，而前體piRNA的3端被一種叫做Trimmer的酶切割，最后，成熟的piRNA在其3'末端被甲基轉移酶進行2'-OH甲基化，形成穩定的piRNA[11，12]。

果蠅有3種PIWI蛋白：PIWI、Aubergine（Aub）和 Argonaute 3（Ago3），每種都與不同的piRNA群結合。在“乒乓”擴增循環中，piRNA不是與PIWI蛋白結合，而與Ago3或Aub蛋白結合?！捌古摇毖h從將piRNA簇衍生的piRNA加載到Aub開始。這種piRNA對轉座子（TE）是反義的，并引導Aub在細胞質中清除互補的轉座子mRNA。最終，Aub切割TE的mRNA并導致其破壞以及5'piRNA前體的產生。這個新生成的piRNA被加載到Ago3并被進一步處理以產生二級piRNA。Ago3上的二級piRNA對TE有意義，并切割新生成的前體轉錄物，這些前體轉錄物加載到Aub中以啟動新一輪的piRNA生成，稱為“乒乓”循環[13]。PIWI蛋白是核蛋白，存在于卵巢的生殖細胞和體細胞中，而Aub和Ago3是細胞質的，主要存在于生殖細胞，而體細胞中缺乏Aub和Ago則沒有乒乓循環[14]。

1.3 piRNA/PIWI在腫瘤中的生物學功能? piRNA/PIWI可以利用對轉座子的沉默來保護基因組的完整性[15]，幾乎在每一個真核生物的基因組中，都隱藏著大量被稱為轉座子的序列。轉座子是可以在染色體DNA上反復復制和轉移的DNA序列，當轉座子處于活動狀態時，頻繁的復制和轉移會增加癌癥的風險，而這種頻繁的失調則可能是癌癥的主要致病機制之一，TE可導致遺傳的多樣性和不穩定性，對物種的進化具有重要意義。最重要的TE抑制機制之一就是PIWI/piRNA途徑，piRNAs和PIWI蛋白構成了piRNA通路的核心[16]。piRNAs不僅可以在轉座子范圍內指導DNA甲基化，還可以在非轉座子基因座上引導DNA甲基化，因此piRNA及其PIWI蛋白可以通過調節DNA甲基化引起腫瘤發生[17]。有研究表明[18，19]，piRNA具有作為監測系統降解反轉錄轉座子相關mRNA的能力，以防止轉座子序列的普遍擴散，piRNA可以使用類miRNA機制來抑制其靶基因的表達，推測piRNA在腫瘤抑制方面的潛在功能。另一項研究發現[20]，在OSCC中piR-1037表達的上調會使癌癥干細胞產生順鉑抗性，這表明piRNA在維持腫瘤細胞的干細胞特性方面具有一定作用。因此，靶向piRNA/PIWI通路可能是未來有前景的化療方向。

2 PIWI蛋白

PIWI蛋白最早發現于果蠅，在果蠅雌性生殖系中主要位于細胞核中[21]，而人源PIWI基因首先在人類睪丸組織中發現，目前認為此種類型的蛋白質對piRNA的生物合成及其主要功能至關重要[22]。PIWI蛋白是piRNA作用途徑的中心，即piRNA調節作用的發揮離不開PIWI蛋白的配合。人源PIWI蛋白主要包括PIWIL1（HIWI）、PIWIL2（HILI）、PIWIL3和PIWIL4（HIWI2）這4種類型，已發現PIWI蛋白的表達與多種癌癥患者的不良臨床結果之間存在非常強的相關性[23]。有研究稱在皮膚和口腔傷口的愈合環節檢測到PIWI基因的表達，發現PIWI基因始終在不同部位的皮膚和口腔黏膜中表達[24]，表明PIWI蛋白可能參與皮膚與黏膜傷口愈合的某一環節。還有研究表明HIWI在口腔癌中的過表達會導致不良預后[25]。近年來有學者[26]發現在經過乙醇和乙醛處理的正?？谇唤琴|形成細胞中PIWIL4持續上調，這表明PIWIL4蛋白可能與口腔鱗狀細胞癌（OSCC）的危險因素有關。在OSCC中PIWIL2在腫瘤微環境中的腫瘤上皮細胞和巨噬細胞中表達，后又通過實驗發現PIWIL2主要在惡性和惡變前組織中表達[27]，這表明PIWI蛋白在OSCC的預后中具有重要價值。之后，相關研究證實了PIWIL2在OSCC細胞系和組織中過表達，并且與惡性階段顯著相關。此外，在人類OSCC細胞系Tca8113中沉默PIWIL2表達后，不僅導致細胞周期停滯以及細胞凋亡，細胞的遷移和侵襲能力也受到影響[28]。以上研究結果均表明PIWI蛋白不僅在其他惡性腫瘤中發揮重要作用，在頭頸部鱗狀細胞癌發生發展中的作用也不容小覷，但PIWI家族的具體作用機制仍需進一步探究。

3 piRNA/PIWI與頭頸部鱗狀細胞癌

人類基因組中包含了超過2000個piRNA基因，piRNA幾乎遍布在整個基因組中。目前已有眾多研究表明PIWI蛋白有望應用于包括胰腺癌[29]、結直腸癌[30]和泌尿生殖系統癌[31]在內的多種癌癥的早期檢測和治療干預。而最新的一些研究也陸續發現piRNA在多種惡性腫瘤中有致癌或抑癌作用。piRNA可作為結腸癌早期診斷的生物標志物[32]，并與透明細胞腎細胞癌的預后有關[33]，同時可在體外和體內抑制人膠質母細胞瘤和胃癌的細胞活性[34，35]。

3.1 piRNA的差異表達與HNSCC? 早在2011年就有學者提出piR-NONHSAT102574和piRNONHSAT144936表達與頭頸癌中的NOTCH突變相關[36]，這一發現提示piRNA在頭頸部腫瘤中也具有一席之地，piRNA可能與HNSCC患者的臨床病理特征、不同亞型和相關危險因素有關為了鑒定區分非惡性組織和腫瘤組織的piRNA，有學者檢測了12種包括頭頸部鱗癌在內的不同類型腫瘤樣本5752例，結果顯示在腫瘤中表達的piRNA數量遠超非惡性組織，且piRNA的差異表達可能與腫瘤臨床分期有關[37]。

3.2 piRNA/PIWI與相關危險因素? 有研究分析了43個非惡性和455個HNSCC樣本中的piRNA表達，最后發現共有305個piRNA在非惡性和腫瘤組織中得到了強有力的表達，但腫瘤組織中piRNA的表達更為豐富，且有僅僅只在非惡性組織中或腫瘤組織中單獨表達的piRNA[38]，這與之前的研究結果是一致的。同時進一步驗證了在HPV陰性和陽性患者中piRNA的表達存在差異，在具有最高致癌潛力的HPV16和HPV18中，piRNA FR140858的丟失可能會促進微型染色體維持復合物組分7（MCM7）表達，而MCM7的表達是通過HPV病毒癌基因E736的活性誘導的，并且與宮頸癌中的HPV感染顯著相關，這提示piRNA與HNSCC患者的相關危險因素有關。

有報道稱[39]，通過分析癌癥基因組圖譜（TCGA）中256個當前吸煙者和終生不吸煙者樣本的RNA測序數據，篩選發現了4個piRNA在吸煙誘導的HNSCC中表達失調，這些改變的piRNA與TP53突變和TP53突變－3p缺失幾乎同時發生，且它們可能和PIWIL1一起參與了TP53的突變和3q26、8q24和11q13的擴增。其中NONHSAT123636和NONHSAT113708與腫瘤分期有關，NONHSAT067200與患者生存率有關，NONHSAT081250與吸煙改變的PIWIL1蛋白表達有關。此外，之前已發現NONHSAT105870與乳腺癌有關，這表明同一個piRNA可能擁有調節不同惡性腫瘤的能力[40]。之后又深入研究了HPV誘導的HNSCC患者中的piRNA改變，發現上調piRNAs表達和PIWIL4表達之間存在正相關性，同時通過體外實驗驗證了多種piRNAs在HPV陽性癌細胞與HPV陰性正常細胞系中呈現出不同的表達量[41]，證實了piRNA/PIWI通路可能參與HNSCC腫瘤的發生發展，但具體機制仍然是未知的。

3.3 piRNA/PIWI 的作用前景? 相關研究使用從40例HNSCC患者獲得的下一代RNA測序（RNA-seq）數據，比較飲酒者和不飲酒者之間HNSCC樣本的piRNA和PIWI蛋白表達，經體外實驗證明piR-35373、piR-266308、piR-58510和piR-38034，在飲酒組和非飲酒組之間顯著失調，其中piR-58510和piR-35373的低表達與患者生存率的提高顯著相關[26]，同時還發現乙醇會引起piR-35373、piR-266308、piR-58510和piR-38034的上調。人PIWIL4蛋白在乙醇和乙醛處理的正?？谇唤琴|形成細胞中持續上調。以上結果表明piRNA/PIWI通路還參與了酒精相關的HNSCC腫瘤的發生發展，而體外實驗確定的4種與飲酒有關的piRNA可能潛在地用作早期檢測HNSCC的治療靶點或生物標志物。鱗狀細胞癌的發生離不開鱗狀上皮的惡變，除口腔黏膜外，皮膚通常也屬于鱗狀上皮，也可以患癌。最新的一項研究發現在傷口愈合過程中，皮膚和口腔黏膜上皮中均檢測到大量的piRNA表達，同時，在皮膚和口腔傷口愈合中也檢測到PIWI基因的表達，且4種人類PIWI基因的mRNA都存在于人類皮膚和頰黏膜樣本中[24]，這證明piRNA/PIWI路徑未來可能在口腔鱗癌的傷口愈合過程中發揮未知作用。

OSCC是最常見和最具侵襲性的頭頸癌類型之一，放化療的耐受是導致患者腫瘤轉移以及術后復發的主要原因，piR-1037的基礎表達對OSCC細胞具有致癌作用，此外piR-1037表達水平與OSCC對順鉑化療的化學抗性密切相關，并通過實驗證明piR-1037表達的上調可以通過抑制順鉑化療誘導的細胞凋亡和OSCC細胞中化學抗性生物標志物的表達來增強化學抗性[20]，近來在乳腺癌中也有類似報道[42]。因此，臨床上利用RNA干擾介導的基因沉默來選擇性沉默piR-1037可能大大提高OSCC患者的化療效果，從而延緩腫瘤轉移進程。

4總結

piRNA作為長度只有26～30 nt的短RNA片段，在細胞中的壽命很長，且幾乎在人類所有基因組中均有分布，這表明piRNA不像長的RNA片段那樣容易被分解，同時可以輕松穿過細胞膜，并且可以更長時間的存在于細胞核和細胞質中發揮各種各樣的作用，那么piRNA作為一種潛在的非侵襲性方法在癌癥診斷、治療和預后中都是十分有前景的，但目前大多數研究都集中在HNSCC中piRNA和PIWI蛋白的異常表達，piRNA/PIWI異常表達介導腫瘤發生的機制以及具體哪些下游靶標在癌癥中被piRNA/PIWI復合物直接調控仍不明確。盡管如此，隨著研究的不斷深入，piRNA/PIWI定當在不久的將來給HNSCC的診斷以及治療帶來新突破和新高峰。

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收稿日期：2023-02-07；修回日期：2023-03-03

編輯/王萌