針對動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的新型降脂藥物的作用機制及研究進展

劉惠　蔣萌　束寧德　劉慶新

【摘要】 動脈粥樣硬化性疾病是心腦血管疾病的主要病因之一，動脈斑塊的形成導致血管狹窄，循環系統血流障礙，從而導致組織缺氧而引發一系列心腦血管疾病，嚴重狹窄或斑塊破裂形成血栓可導致循環血管閉塞，從而導致組織壞死，增加心腦血管疾病致死風險。目前動脈粥樣硬化的治療手段主要是針對循環中血脂水平的降低，他汀類藥物仍然是一線降脂藥物，盡管他汀類藥物已經被證實具有良好的療效和廣泛適用性，但由于其劑量依賴性和副作用，相當一部分患者在血脂水平未達到指南推薦的標準時就不得不停用，因此，開發除他汀類藥物之外能夠降低血脂水平并具有良好療效和耐受性的替代治療藥物具有重要意義。本篇文章主要綜述目前針對動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的降脂新型藥物的作用機制及臨床研究進展，以期為動脈粥樣硬化降脂治療提供新的診療思路。

【關鍵詞】 心腦血管疾病 動脈粥樣硬化 降脂治療 降脂藥物

Mechanism and Research Progress of Novel Lipid-lowering Drugs for Atherosclerotic Cardiovascular Diseases/LIU Hui， JIANG Meng， SHU Ningde， LIU Qingxin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： -164

[Abstract] Atherosclerotic diseases are one of the main etiology of cardiovascular and cerebrovascular diseases. The formation of arterial patch leads to the narrowing of vessel and the blood flow disorder of circulation system， which leads to tissue hypoxia and leads to a series of cardiovascular and cerebrovascular diseases. Severe narrowing or patch rupture to form thrombus can lead to occlusion of circulating vessel， resulting in tissue necrosis， which increases the risk of death from cardiovascular and cerebrovascular diseases. At present， the treatment of atherosclerosis is mainly aimed at the reduction of blood lipid level in circulation， and statins are still the first-line hypolipidemic. Although statins have been proven to have good efficacy and wide applicability， due to their dose-dependence and side effects， a considerable number of patients have to stop using them when their blood lipid levels do not meet the standards recommended by the guidelines. Therefore， it is of great significance to develop replacement treatment drugs in addition to statins that can reduce blood lipid levels and have good efficacy and tolerance. This article mainly reviews the mechanism of action and clinical research progress of new hypolipidemic for atherosclerotic cardiovascular and cerebrovascular diseases， in order to provide a new diagnosis and treatment idea for atherosclerotic lipid-lowering therapy.

[Key words] Cardiovascular and cerebrovascular diseases Atherosclerosis Lipid-lowering therapy Hypolipidemic

血管疾病是全球死亡的主要原因，動脈粥樣硬化是重要的病因之一，由動脈粥樣硬化所導致的血管疾病包括冠心病、腦血管病和外周動脈疾病[1-2]。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，降低LDL-C水平是動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的重要一級和二級預防的關鍵策略[3]。他汀類藥物仍是降低LDL-C的基石療法。大規模隨機試驗已證明他汀類藥物對高風險患者的降脂治療有很大益處[4]。然而，由于他汀類藥物的劑量依賴性及嚴重的副作用，往往還未達到指南要求的血脂水平就被迫停藥而更換其他替代降脂藥物。目前，一些新型降脂藥物也逐步進入臨床試驗及應用階段，并取得突破性進展。尋找新型有效的替代降脂藥物，降低他汀類藥物已達最大耐受劑量的高脂患者患動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險具有重要意義。本文主要對新型降脂藥物的作用機制及研究進展進行綜述。

1 貝培多酸

1.1 作用機制

貝培多酸（ETC-1002）是一種降低LDL-C的新藥物，它能夠抑制ATP檸檬酸裂解酶（ACL）。ACL是一種胞漿酶，催化線粒體衍生的檸檬酸裂解為草酰乙酸和乙酰輔酶A（CoA），后者是從頭合成膽固醇和脂肪酸的共同底物。ALC在肝臟和白色脂肪組織等脂肪生成組織中高表達，位于哺乳動物膽固醇生物合成途徑中羥甲基戊二酰（HMG）-CoA還原酶的上游[5]。ETC-1002本身是一種前藥，內源性肝臟?；鵆oA合成酶活性將其轉化為活性代謝物（ETC-1002-CoA）后抑制ACL。ETC-1002通過抑制肝臟中膽固醇的合成，誘導低密度脂蛋白（LDL）受體（LDL-R）代償性上調[6]，并刺激肝臟對LDL顆粒的攝取，從而有助于降低血中LDL-C水平。初步動物實驗表明，除了抑制ACL外，ETC-1002還能夠激活AMP活化的蛋白激酶（AMPK），這是一種調節全身能量代謝的主激酶，另外還可以通過抑制膽固醇和脂肪酸合成的限速酶HMG-CoA還原酶和乙酰CoA羧化酶分別抑制脂肪酸和膽固醇合成途徑[7]。在糖尿病和肥胖小鼠模型中，ETC-1002改善了肝臟脂肪變性，降低了血漿非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、甘油三酯和游離脂肪酸，降低了血糖水平并改善了葡萄糖耐量。此外，在用ETC-1002處理的人單核細胞來源的巨噬細胞中，AMPK磷酸化水平的增加降低了促炎細胞因子和趨化因子的產生。另外，在飲食性肥胖小鼠模型中，ETC-1002恢復了脂肪AMPK活性，降低了c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化，并降低了巨噬細胞特異性標記物4F/80的表達[8]。從以上研究可以看出，ETC-1002可能對代謝綜合征的全身炎癥、血糖控制、胰島素抵抗和血管并發癥有潛在的益處。

1.2 藥物研究進展

在已經測試的集中ACL抑制劑中，ETC-1002處于臨床開發的最高級階段，與早期化合物相比，其生物利用度和特異性均有所提高。嚙齒類動物實驗表明，抑制ACL對脂肪酸和膽固醇的合成都有潛在的影響，但針對人類的研究表明其只對膽固醇的合成有影響。在Ⅱ期試驗中，ETC-1002作為單一療法、聯合依折麥布和加入他汀類藥物治療都能夠降低LDL-C，ETC-1002聯合依折麥布治療不耐受他汀類藥物的患者時，降低LDL-C的效果最明顯[9]。ETC-1002是一種新穎的，口服的，半衰期為15～24 h的小分子，它在小腸中被迅速吸收。由于這種分子與他汀類藥物結合的細胞表面受體不同，因此在肝臟中并不會與他汀類藥物競爭攝取途徑。此外，他汀類藥物是在肌肉中發揮抑制膽固醇的作用，而該藥為前藥，在肝臟中才能被活化并發揮膽固醇抑制作用，理論上能夠避免潛在的肌肉不良反應。目前為止，該藥已經進行了多項Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗。

在多項Ⅰ期臨床試驗中，對ETC-1002進行了安全性、耐受性和藥代動力學評估，結果表明ETC-1002具有良好的安全性和耐受性，并且無劑量限制的副作用[9]。Ⅱ期臨床試驗評估了ETC-1002在高膽固醇血癥（LDL-C為130～220 mg/dL）和甘油三酯正常（小于150 mg/dL）或甘油三酯升高（150～400 mg/dL）患者中降低LDL-C的有效性和安全性，試驗結果顯示ETC-1002有顯著的降低LDL-C的功效，并且效果與劑量呈正相關。另外，研究還發現ETC-1002以劑量依賴的方式降低動脈粥樣硬化生物標志物載脂蛋白B（ApoB）、非HDL-C和LDL顆粒數量。經ETC-1002治療的患者其超敏C反應蛋白（hs-CRP）也呈下降趨勢[10]。另外一項Ⅱ期臨床試驗評估了ETC-1002在2型糖尿病患者中降低LDL-C的有效性和安全性，結果顯示在2型糖尿病患者中ETC-1002也有顯著的降低LDL-C效果，然而24 h連續血糖監測評估顯示，血糖控制改善趨勢并不顯著[11]。一項評估ETC-1002在高膽固醇血癥和高血壓患者中的安全性和有效性的Ⅱ期臨床試驗結果顯示其對血壓并無不良影響，其安全性和耐受性良好，且無劑量限制的副作用[9]。后續Ⅱ期臨床試驗中評估了ETC-1002和他汀類藥物聯合使用的降脂效果，結果顯示與ETC-1002單藥治療相比，添加他汀類藥物的ETC-1002降低LDL-C的效果并未明顯提高，這可能與兩種藥物作用機制重疊有關[12]。還有研究發現，針對他汀類藥物不耐受患者，接受ET-1002單藥治療的患者與接受依折麥布單藥治療的患者相比，LDL-C顯著降低，最高可達30%。LDL-C的降低發生在治療的前2周內，并在治療期間持續，并且與依折麥布單藥治療組相比，ETC-1002單藥治療組的hs-CRP明顯降低40%，同時接受ETC-1002和依折麥布聯合治療的患者，LDL-C降低高達48%。研究表明聯合治療具有良好的安全性和耐受性，總而言之，ETC-1002聯合依折麥布治療他汀類藥物不耐受患者似乎是一種安全有效的方案，后期還需對心血管疾病的影響進行評估[13]。

現有的臨床試驗結果表明，ETC-1002可能是降低LDL-C的一種新的治療方法。在多項Ⅱ期研究中，總共隨機分配了977例參與者，其中669例接受了活性藥物，ETC-1002已被證明無論是單藥治療、聯合他汀類藥物還是聯合依折麥布治療都可以降低LDL-C，并且，當ETC-1002聯合依折麥布治療有他汀類藥物不耐受史的患者時，LDL-C降低最明顯。但目前ETC-1002是否對其他心臟代謝危險因素（如高血糖和胰島素抵抗）產生臨床相關的有利影響尚不清楚，需要進一步的臨床研究來驗證。目前關于療效和耐受性的研究結果已經有一個大型Ⅲ期臨床實驗正在設計中，以獲得更多關于他汀類藥物聯合使用的有效性和安全性的信息，以及在他汀類藥物不耐受患者中添加依折麥布時的治療信息[9]。

2 PCSK9抑制劑

2.1 作用機制

PCSK9主要由肝臟表達和分泌，但在腸、腎及中樞神經系統中也有較低水平的表達[14]。當PCSK9水平較低時，LDL-C與細胞表面受體LDL-R結合通過胞吞作用包裹入囊泡中，而囊泡中的酸性環境可使兩者分離，LDL-R可循環到細胞表面繼續進行LDL-C的轉運，而含有LDL-C的囊泡顆粒與溶酶體相融合并導致LDL-C的降解。而當PCSK9水平較高時，PCSK9與LDL-R結合通過胞吞作用進入細胞，囊泡中的酸性環境使兩者結合更緊密，最終導致囊泡與溶酶體結合后兩者一起被分解，LDL-R則不能再循環到細胞表面進行LDL-C的轉運，另外在LDL-R分泌出細胞之前PCSK9就能在高爾基體中與細胞內的LDL-R結合，并將LDL-R引導到溶酶體進行降解。因此，PCSK9通過細胞內及細胞外對LDL-R的結合及引導降解作用使肝細胞表面的LDL-R減少，從而減少LDL-C的轉運，最終導致循環中LDL-C的升高。

2.2 藥物進展

2.2.1 PCSK9單克隆抗體 目前的阻斷手段主要包括單克隆抗體，單克隆抗體治療劑包括依洛尤單抗（Evolocumab）、阿莫羅布單抗（Alirocumab）和伯考賽珠單抗（Bococizumab）。它們結合PCSK9的催化結構域和原結構域，阻斷與LDL-R的相互作用，中和PCSK9的活性。

依洛尤單抗已經在多個隨機對照試驗中進行了測試，包括幾個涉及>3 000例患者的12周試驗，1個涉及901例患者的52周試驗[15]，以及最近發表的關于高危受試者PCSK9抑制劑治療后的心血管疾病結局研究試驗[16]。由于在高血脂水平人群中發揮作用需要LDL-R的存在導致LDL-C的降低比預期的要小?，F有的臨床試驗結果表明，依洛尤單抗在非高血脂水平患者中表現出相同的降脂效果，并可持續2.2年[14]。PCSK9單抗類藥物在各種臨床環境中顯示出對關鍵脂質組分代謝的益處，通過超聲測量動脈粥樣硬化體積百分比的臨床研究進一步提供了支持依洛尤單抗降脂作用的證據。一項在968例接受冠狀動脈造影的患者中進行的研究表明，與安慰劑組相比，依洛尤單抗顯著降低了動脈粥樣硬化體積，并表明了這與治療中LDL-C水平的降低有關[17]。

阿莫羅布單抗是美國食品藥品監督管理局（FDA）于2015年7月批準的第一個PCSK9抑制劑，用于進行飲食及他汀類藥物最大耐受治療后的成年高膽固醇血癥患者或仍需要額外降低LDL的臨床動脈粥樣硬化性心臟病患者[18]。多項臨床試驗發現阿莫羅布單抗具有與依洛尤單抗相似的降脂作用，雖然大多數試驗研究主要觀察膽固醇水平從基線到第24周的變化，然而，一項在多國，包括非洲、歐洲、北美和南美等27個國家320個地點進行的大型Ⅲ期隨機雙盲安慰劑對照平行組研究（ODYSSEYLONG TERM trial）顯示，在78周時，阿莫羅布單抗仍有持久的降低LDL-C的效果[19]。

伯考賽珠單抗是一種人源化的單克隆抗體，保留了大約3%的小鼠序列。保留的小鼠序列已經被證明在一些患者中可刺激產生高滴度抗藥物抗體，這直接減弱了降低LDL-C的效果和持續時間。這一理論觀點也在多國的平行降脂試驗中被證實，這些試驗招募了4 300例高脂血癥患者，隨訪時間長達12個月[20]。按治療期間有無抗藥抗體進行分層，在伯考賽珠單抗治療的大部分患者中出現了高滴度的抗藥物抗體，顯著減弱了LDL-C降低的程度和持久性。此外，在沒有產生抗藥物抗體的患者中，LDL-C減少的程度差異很大。因此，伯考賽珠單抗開發計劃于2016年11月停止[14]。

目前患者接受這兩種藥物的總年數不足以評估長期安全性問題。研究發現依洛尤單抗和阿莫羅布單抗都有表現出局部注射部位反應、肌痛及出現神經認知障礙等反應?；谶@兩種藥物的降脂效果和從初步心血管不良事件數據中獲得臨床益處的潛力，大多數委員會成員投票贊成批準依洛尤單抗和阿莫羅布單抗用于臨床[21]。PCSK9抑制劑是一種新的方法，即使在他汀類藥物最大耐受的背景下，也能顯著降低各種高心血管疾病風險患者群體的LDL-C。兩項大規模臨床試驗評估了兩種PCSK9單克隆抗體對心血管結局的影響。第一項試驗中PCSK9抑制劑依洛尤單抗顯著降低了LDL-C水平，并相對降低了心血管事件[16]。第二項試驗評估阿莫羅布單抗的治療效果，觀察到已經接受了高強度他汀類藥物治療的患者，其主要不良心血管事件仍有顯著減少，LDL-C水平下降近90%[22]。試驗表明，即使與高強度他汀類藥物聯合使用，PCSK9抑制仍具有有效性[23]。FDA批準的PCSK9單克隆抗體的試驗已經證實，抑制PCSK9可以有效降低LDL-C水平。然而，這些療法涉及復雜的生產要求和高昂的成本[24-25]，這可能是導致這些治療方案的使用率持續偏低的主要原因。

2.2.2 英克西蘭（Inclisiran） 近年來，阻斷PCSK9合成的新方法還有Inclisiran，它是一種專門靶向誘導PCSK9的mRNA降解的雙鏈siRNA，通過抑制PCSK9的翻譯、蛋白合成，降低血漿中PCSK9的水平來降低血漿中LDL-C[26]，在臨床試驗中，Inclisiran治療使血漿LDL-C水平降低了約50%[27]。

2.2.3 AT04A 一種名為AT04A的抗PCSK9疫苗被證實能夠降低血漿脂質水平，阻礙動脈粥樣硬化的發展[28]。AT04A由同源小鼠和成熟人PCSK9蛋白153-692氨基酸殘基N端表位多肽組成。在Ⅰ期臨床試驗中表明，AT04A具有安全性和免疫原性，并且具有顯著的降低LDL-C活性的效果，這為進一步開發研究提供了依據[29]。

3 血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）抑制劑

與正常人相比，動脈粥樣硬化性心腦血管疾病患者的肝特異性分泌蛋白ANGPTL3顯著降低。ANGPTL3能夠抑制內皮脂肪酶和脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，導致LDL和甘油三酯升高[30]。并且研究發現，ANGPTL3功能喪失與降脂存在相關性，這使得ANGPTL3成為一個非常有吸引力的藥理靶點。目前為止，已發現兩種抑制ANGPTL3的方法。第一種是名為依維蘇單抗（Evinacumab）的針對ANGPTL3的單克隆抗體，其作用機制是通過增加LPL及其他相關代謝酶的活性來降低LDL-C、非HDL-C、甘油三酯水平。在純合子家族性高膽固醇血癥患者中，Evinocumab可使血漿LDL水平從20%降至90%，甘油三酯水平降低50%[31]。第二種是ANGPTL3特異性反義寡核苷酸（ASOs），其作用機制是抑制ANGPTL3的合成，研究發現，在健康組中，ASOs可以劑量依賴性地使甘油三酯水平從30%降低到60%，此外對LDL和HDL的水平也有正向的影響[32]。

4 微粒體甘油三酯轉運蛋白（MTP）抑制劑

MTP可通過將甘油三酯轉運到ApoB，起到極低密度脂蛋白（VLDL）顆粒的組裝和分泌作用。洛美他派（Lomitapide）是一種MTP抑制劑，可阻斷LDL顆粒代謝前的組裝，已被批準用于家族性高膽固醇血癥的治療。隨時間推移，VLDL最終會轉變成LDL，因此，減少VLDL生成的同時也降低了LDL-C的水平[33]。臨床研究發現，Lomitapide不僅能夠降低LDL-C水平，還能夠降低血漿HDL-C和載脂蛋白AⅠ（ApoAⅠ）水平[34-35]。臨床研究表明，Lomitapide有較高的胃腸道窘迫、轉氨酶升高和脂肪肝發生率，但這些并發癥的不利影響被動脈粥樣硬化性心腦血管疾病風險的降低及生活質量的提高所抵消。然而由于Lomitapide仍然存在發生這些并發癥的潛在風險，其目前僅作為純合子家族性高膽固醇血癥患者的輔助治療手段。

5 二?；视王；D移酶1（DGAT1）抑制劑

DGAT1通過催化甘油三酯合成途徑的最后一步，在脂質代謝中發揮關鍵作用。Pradigastat是一種口服DGAT1抑制劑。在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中，6例家族性高乳糜微粒血癥患者在為期21 d的治療中表現出41%～70%的甘油三酯水平的劑量依賴性降低，在接受規定劑量范圍內Pradigastat治療的患者中出現了輕微的短暫胃腸道不良事件[36]。在一項由106例超重或肥胖患者參與的試驗中，Pradigastat經過了多次劑量遞增，結果顯示，其能夠降低餐后血糖、胰島素和甘油三酯水平，同時增加了餐后胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的水平[37]，胃腸道不良反應主要包括惡心和腹瀉，尤其是劑量在10 mg時反應最明顯。低脂飲食能夠提高其耐受性，但胃腸道反應仍然限制了該藥物的繼續開發和廣泛使用。

6 Apo抑制劑和擬肽

6.1 米泊美生（Mipomersen）

脂蛋白（a）[LP（a）]是由ApoB100共價結合于Apo（a）組成，已被認為是心腦血管疾病的獨立危險因素和促動脈粥樣硬化的潛在因素。Lp（a）水平與心腦血管疾病風險降低有關[38]。Mipomersen是一種新型的第二代ASOs，它通常在肝細胞中累積，其可與ApoB mRNA結合并限制mRNA的可用性，從而導致ApoB及其他需要ApoB的脂蛋白（包括LDL、VLDL和乳糜微粒）的產生減少[33]。一項Meta分析表明，與Lomitapide相比，Mipomersen可顯著降低Lp（a）20%～40%，非HDL-C 28%，LDL 35%～47%，而HDL-C的水平不受影響。雖然大量臨床實驗表明，Mipomersen對不同高膽固醇患者都具有降低載脂蛋白相關脂蛋白的功效，但目前，該藥僅批準用于純合子家族性高膽固醇血癥的輔助療法，其副作用包括流感樣癥狀和羊膜炎的發生[39-41]。

6.2 Volanesorsen

作為ApoCⅢ第二代嵌合反義抑制劑，Volanesorsen通過與ApoCⅢ mRNA結合阻斷蛋白質合成，從而限制mRNA可用性。ApoCⅢ能夠抑制肝臟對脂蛋白脂肪酶（lipoprtein lipase，LPL）和富含甘油三酯（TG-rich）顆粒的攝取，這被認為是導致高甘油三酯血癥的高風險因素[42]。

Volanesorsen的Ⅱ期研究表明，與安慰劑相比，無論是單藥治療還是聯合他汀類藥物，甘油三酯均顯著降低40%～80%，目前，已經完成了一項Volanesorsen針對家族性高乳糜微粒血癥綜合征患者的Ⅲ期臨床試驗。

6.3 CSL-112

CSL-112是一種重組HDL（rHDL）輸注療法，含有從人血漿中純化的天然人ApoAⅠ和從大豆中提取的磷脂膽堿[43]。大量Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究表明，CSL-112能夠提高ApoAⅠ、HDL水平、膽固醇流出能力，且耐受性良好，無肝毒性表現[44-46]。目前，CSL-112正在進行Ⅲ期臨床試驗研究。

7 ACP-501

卵磷脂膽固醇?；D移酶（LCAT）是血漿中的一種酶，主要催化HDL形成過程中的膽固醇酯化反應。ACP-501是在CHO細胞中產生的重組人LCAT溶液，它能催化游離膽固醇形成膽固醇酯，同時產生HDL-C[47]。

一項Ⅰ期臨床試驗結果顯示，ACP-501的使用與低HDL-C水平動脈粥樣硬化性心臟病患者的HDL-C水平升高42%和膽固醇酯降低22%有關[48]。最近一項涉及ST段抬高型心肌梗死患者的研究證實，患者中HDL膽固醇酯、總膽固醇（TC）酯和HDL-C的增加與ACP-501的使用具有劑量相關性[49]。盡管目前的臨床試驗結果顯示，ACP-501對LCAT缺乏個體有益處，但仍需進行試驗證明，這些益處是否適用于其他功能障礙和低HDL-C的高?；颊?。

8 過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）激動劑

PPARα激動劑屬于配體激活的轉錄調節因子，參與調節脂質代謝和關鍵載脂蛋白的表達，這些載脂蛋白影響HDL和富含甘油三酯的脂蛋白的水平，控制巨噬細胞中的膽固醇轉運和影響炎癥反應[50]。培馬貝特（Pemafibrate）作為一種新型的、特異性的PPARα調節劑，可以最大限度地發揮目前使用的貝特類藥物的有益作用，最大限度地減少不良反應。體內和體外實驗證實，培馬貝特比之前的非諾貝特對PPARα的激活有更強的作用。最近，一項隨機雙盲Ⅱ期臨床研究表明，培馬貝特在降低甘油三酯和HDL-C水平方面比非諾貝特更有效果，此外，不良反應發生率低于非諾貝特[51]。

9 乙酰CoA羧化酶（ACC）抑制劑

吉卡賓（Gemcabene）是ACC抑制劑，是一種二羧酸，可以減少肝甘油三酯和膽固醇的產生，增強VLDL膽固醇的清除[52]。

Ⅱ期臨床試驗顯示，與安慰劑相比，Gemcabene可顯著降低血漿LDL-C、VLDL-C、ApoCⅢ、甘油三酯、CRP水平，HDL-C水平明顯升高[53]。Gemcabene將繼續其Ⅱ期臨床試驗，并與FDA共同評估“試驗結束”結果，以計劃接下來的Ⅲ期臨床試驗。目前，對于純合子家族性高膽固醇血癥患者，Gemcabene可能是一種潛在的有價值的治療方法，因為它可以獨立于LDL-R功能而降低LDL-C[54]。

10 二十碳五烯酸乙酯

由高純度二十碳五烯酸酯化生產的二十碳五烯酸乙酯已被批準用于治療嚴重的高甘油三酯血癥，其能降低甘油三酯水平，并能夠顯著降低他汀類藥物治療不耐受的動脈粥樣硬化患者的心血管疾病的發生風險[55]。最近的臨床試驗表明，與對照組相比，加用二十碳五烯酸乙酯治療的患者心血管疾病的發生率降低了約25%，并且比較薄的斑塊體積也有縮小趨勢[56]。因此，對于甘油三酯水平升高的患者，添加二碳五乙酯可能是降低LDL-C的一個好方法。

11 總結與展望

目前針對動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的降脂療法仍以他汀類藥物為基本治療方法，主要是因為其具有較成熟的臨床治療經驗及較長的臨床應用時間，然而由于其具有劑量依賴性及嚴重的藥物不良反應，當患者他汀類藥物用量已到達指南最大推薦用量或出現嚴重不良反應時，就不得不進行降脂替代療法。新型降脂藥物也隨之進入開發研究及臨床試驗階段，并且多種降脂方法已經被證實效果顯著并且具有良好的安全性及耐受性，無論是單藥治療還是聯合他汀類藥物或依折麥布都有顯著的療效。然而，生物制劑的成本很高，在某些情況下甚至令人望而卻步，這也是新型降脂藥物未能進行廣泛臨床應用的主要原因之一。降低新型降脂藥物生物制劑的成本應是接下來研究的重點之一。由于降脂治療是動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的治療重點。因此，新型降脂藥物的研發與應用對于心腦血管疾病的預防、治療及轉歸具有重要意義。

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