酸棗仁湯治療腦卒中后失眠有效性和安全性的系統評價和Meta分析＊

李 晶，李非洲，魯海菲，冉思邈，王 平

（1.湖北中醫藥大學中醫臨床學院 武漢 430065；2.湖北中醫藥大學基礎醫學院 武漢 430065；3.湖北中醫藥大學老年醫學研究所 武漢 430065）

腦卒中是全球成人的第二大死亡原因和第三大致殘原因，給社會和家庭帶來沉重的打擊和負擔，已成為嚴重的全球性公共衛生問題[1]。腦卒中又稱腦血管病、中風等，是由血管原因引起的急性局灶性中樞神經系統損傷所致的神經功能缺損，包括缺血性中風和出血性中風[2]。失眠是最常見的睡眠問題之一，指存在合適的睡眠環境和睡眠機會時，對睡眠時間和（或）睡眠質量仍無法感到滿足，并對日間功能造成影響的主觀體驗[3]。

37%-57%患者腦卒中后出現失眠，成因復雜，可能與涉及睡眠調節和喚醒的神經調節機制被破壞、缺乏活動、抑郁、疲勞、腦卒中損害部位等有關[4-6]。卒中后失眠可能加重神經功能損害及延緩神經再生，易導致焦慮、抑郁等精神心理疾病，影響腦卒中患者神經功能恢復和回歸社會生活，甚至增加患者卒中復發及死亡風險[5,7]。臨床上，醫護人員多關注腦卒中后患者神經功能恢復，對卒中后失眠等并發癥重視尚不足。因此，開展有關卒中后失眠的研究具有重要意義，以期提高卒中后失眠患者生活質量、改善其預后，同時增加臨床對卒中后失眠的關注度。目前臨床治療卒中后失眠常用藥物包括苯二氮卓類、非苯二氮卓類、褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑、抗精神藥物、抗抑郁藥物等，長期使用易出現成癮性、耐藥性，且不良反應多，有些甚至對卒中患者神經功能恢復存在負面影響[8]，這些缺點限制了其在臨床上的長期應用。中醫藥在治療卒中后失眠方面方法較多，效果明顯，不良反應較少，更符合卒中后失眠患者的治療用藥需求。酸棗仁湯由酸棗仁、川芎、知母、茯苓、甘草組成，具有養血安神、清熱除煩之效，其出自張仲景《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治篇》“虛勞虛煩不得眠，酸棗仁湯主之”，是臨床常用治療失眠的經典方劑，已有不少研究探討其療效及機制。本研究采用系統評價的方法，旨在評價酸棗仁湯治療卒中后失眠的有效性及安全性，為卒中后失眠的中醫藥治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國知網、萬方、維普、CBM 數據庫收集中英文發表的文獻，檢索時間為建庫至2023 年9 月15 日，并檢索Clinicaltrials.gov 查找未發表和在研的臨床試驗，通過手工檢索納入研究的參考文獻補充搜集。檢索策略中文以中國知網為例，英文以PubMed 為例，具體檢索策略見表1和表2。

表1 中國知網檢索策略

表2 PubMed檢索策略

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究對象

①明確診斷為腦卒中：有臨床或影像學證據支持，包括短暫性腦缺血發作、腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血等[9]；②符合失眠的診斷標準[10]；③失眠發生在腦卒中后。

1.2.2 干預措施

對照組采用西醫常規藥物治療，如地西泮、艾司唑侖、阿普唑侖等[10]。治療組給予酸棗仁湯治療，可在酸棗仁湯原方基礎上隨癥加減，但均以酸棗仁湯為主方；可與其他治療相結合，如西醫常規藥物、耳穴埋豆、針灸、音樂療法等治療。

1.2.3 結局指標

有效性指標：臨床治療有效率，匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI），美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）；安全性指標：不良反應發生率。

1.2.4 研究類型

有關酸棗仁湯治療卒中后失眠的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）。

1.2.5 排除標準

①無中文或英文摘要；②不明確是否符合納入標準，且無法聯系原作者獲得進一步資料。

1.3 文獻篩選和資料提取

2 名系統評價員首先進行文獻選擇、納入以及研究數據提取的預試驗，以提高評價員選擇標準的一致性。然后2 名評價員再獨立篩選、納入文獻及提取數據，如評價員存在分歧，可討論解決，若無法達成一致則請第三方協助；如資料缺失，則與原作者聯系以獲取進一步信息。文獻篩選時先通過閱讀標題和摘要，確定可納入下一階段的研究，再進入全文閱讀篩選階段決定是否納入。數據提取的主要內容有：①納入研究基本信息，包括標題、發表年份、第一作者、聯系方式；②研究對象特征，包括性別、年齡、病程等；③具體干預措施；④偏倚風險評價各條目具體信息描述；⑤結局指標，包括臨床治療有效率、PSQI 評分、NIHSS評分、不良反應等。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

使用Cochrane 手冊的“偏倚風險評估”工具進行研究質量評價，2 名評價員先進行納入研究偏倚風險評價的預試驗，以提高評價員評價標準一致性；然后評價員再獨立進行偏倚風險評價，分歧及資料缺失處理同文獻篩選階段。

1.5 統計學分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta 分析，計數資料如臨床治療有效率、不良反應發生率，使用比值比（Odds ratio，OR）作為效應指標；計量資料PSQI 評分、NIHSS評分使用均數差（Mean difference，MD）作為效應指標，各效應量均給出點估計值和95%可信區間（CI）。采用χ2檢驗評估研究間的統計學異質性，P>0.1或I2不大于50%，認為異質性可接受，使用固定效應模型（Fixed effect model）合并統計量；反之則認為異質性較大，需進行敏感性分析或亞組分析等以探討異質性來源。當系統評價的納入研究達到10項時，通過漏斗圖來檢查研究是否存在報告偏倚的可能。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初篩獲得253 篇文獻，其中英文文獻27 篇、中文文獻226 篇，剔除重復后有153 篇，標題和摘要篩選后有33 篇需閱讀全文，最終有13 個RCT 納入定性分析和定量合成[11-23]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果圖

2.2 納入研究的基本特征

13篇文獻發表于2012-2023年，共1002例患者，其中酸棗仁湯治療組505例，西醫常規治療對照組497例。干預措施：6 項研究為酸棗仁湯單獨治療[13-16,19-20]，另4項為酸棗仁湯聯合其他治療（西醫常規藥物、耳穴埋豆、中藥湯劑、針灸等）[11-12,17-18,21-23]。結局指標：11 項研究報告了臨床治療有效率[11-14,16-18,20-23]，8 項研究報告了PSQI 評分[12,14-15,17,19-22]，3 項研究報告了NIHSS 評分[15,19-20]，共5個研究報告了不良反應[13,17,19-20,23]。納入研究的基本特征表見表3。

表3 納入研究的基本特征表

2.3 納入研究質量評價

13個研究中，4項按隨機數字表法隨機分組[12,15,18,20]，1項按信封法分組[13]，均評價為低風險；5項研究僅提及隨機[11,14,19,21-22]，均評價為不確定；2 項按入院順序分組[17,23]，1項按采取治療方案不同分組[16]，均評價為高風險。13項研究均未提及隨機分配隱藏（選擇性偏倚）、對研究對象及研究人員實施盲法（實施偏倚）、對結果評價者實施盲法（測量偏倚），均評價為不確定。13項研究均無病例脫落、失訪等，結果數據的完整性（隨訪偏倚）評價為低風險。2項研究報告多個結局指標[17,20]，且包括預設研究指標，均評價為低風險，2 項研究僅報告一個結局指標[11,18]，選擇性報告結果（報告偏倚）均評價為高風險。13項研究均未描述其他偏倚可能，評價為不確定。納入研究的偏倚風險評價結果見圖2、圖3。

圖2 納入研究偏倚風險評價總結圖

圖3 納入研究偏倚風險評價表

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床治療有效率的比較

11 項研究報告了臨床治療有效率[11-14,16-18,20-23]，共820 例患者。異質性檢驗提示無異質性（P=0.70，I2=0%），采用固定效應模型，Meta分析結果提示在臨床療效方面，酸棗仁湯組和西醫常規治療組的組間差異有統計學意義[OR=4.25，95%CI（2.79，6.46），P<0.00001]，說明酸棗仁湯組治療卒中后失眠患者臨床治療有效率高于西醫常規治療組，見圖4。

圖4 酸棗仁湯組和西醫常規治療組臨床治療有效率比較森林圖

2.4.2 PSQI評分的比較

8 項研究報告了PSQI 評分[12,14-15,17,19-22]，共668 例患者，異質性檢驗提示存在高度異質性（P<0.00001，I2=99%），見圖5。按酸棗仁湯單獨或酸棗仁湯聯合其他治療與西醫常規治療比較進行亞組分析，提示酸棗仁湯單獨組與西醫常規治療組比較，異質性檢驗提示存在高度異質性（P<0.00001，I2=99），對該亞組納入的研究逐一排查，進行敏感性分析，發現I2均>50%，未找到異質性來源，由于存在不能解釋的統計學異質性，放棄了該亞組的Meta分析結果；酸棗仁湯聯合其他治療與西醫常規治療比較，異質性檢驗提示無異質性（P=0.77，I2=0%），使用固定效應模型，Meta 分析結果提示在PSQI評分方面，酸棗仁湯聯合其他治療組和西醫常規治療組的組間差異有統計學意義[MD=-2.78，95%CI（-3.24，-2.33），P<0.00001]（見圖6），說明酸棗仁湯聯合其他治療組在卒中后失眠患者PSQI 評分改善方面優于西醫常規治療組。通過亞組分析發現兩組間異質性來源于酸棗仁湯單獨或聯合其他治療與西醫常規治療，由于存在臨床異質性，放棄總的Meta分析結果。

圖5 酸棗仁湯組和西醫常規治療組PSQI評分比較森林圖

圖6 酸棗仁湯聯合其他治療組和西醫常規治療組PSQI評分比較森林圖

2.4.3 NIHSS評分的比較

共3 個研究報告了NIHSS 評分[15,19-20]，共278 例患者，異質性檢驗提示存在高度異質性（P<0.00001，I2=99%）。對納入的研究逐一排查，進行敏感性分析，發現去除張春艷等[19]的研究后，異質性可接受（P=0.26，I2=22%），該研究患者治療前NIHSS 評分較另外兩項研究明顯高，說明該研究納入的患者神經功能缺損癥狀更重，病情更為嚴重，找到異質性來源，由于該研究與另外兩項研究存在臨床異質性，故剔除該研究，采用固定效應模型，Meta 分析結果提示在NIHSS評分方面，酸棗仁湯組和西醫常規治療組的組間差異有統計學意義[MD=-1.58，95%CI（-1.95，-1.21），P<0.00001]，說明酸棗仁湯組治療卒中后失眠患者在神經功能缺損改善方面優于西醫常規治療組，見圖7。

圖7 酸棗仁湯組和西醫常規治療組NIHSS評分比較森林圖

2.4.4 不良反應發生率的比較

共5 個研究報告了不良反應[13,17,19-20,23]，共402 例患者，報告的常見不良反應為惡心嘔吐、腸胃不適、腹瀉及頭暈乏力、白天嗜睡、皮疹等。異質性檢驗提示異質性可接受（P=0.22，I2=30%），采用固定效應模型，Meta 分析結果提示在不良反應方面，酸棗仁湯組和西醫常規治療組的組間差異有統計學意義[OR=0.38，95%CI（0.20，0.71），P=0.003]，說明酸棗仁湯組治療卒中后失眠患者的不良反應發生率較西醫常規治療組更低，見圖8。

圖8 酸棗仁湯組和西醫常規治療組安全性比較森林圖

2.5 發表偏倚評價

酸棗仁湯和西醫常規治療的臨床治療有效率的發表偏倚分析：圖形散點分布較對稱，可認為本研究的發表偏倚較小，見圖9。

圖9 臨床治療有效率的發表偏倚漏斗圖

3 討論

目前，腦卒中后失眠的發病機制尚不明確，可能與腦卒中后腦組織損傷，神經體液調節機制紊亂如乙酰膽堿、5-羥色胺、褪黑素等遞質水平失調導致睡眠周期紊亂，腦血流改變，大腦皮質興奮與抑制障礙等有關[24]。卒中部位也可能導致卒中患者失眠發病率增加，如右側大腦半球、丘腦、腦干（包括腦橋被蓋）。另外，多種環境因素影響如住院患者處于陌生環境、噪音等，失去連續睡眠，藥物不良反應、卒中后抑郁等均可導致失眠[25]。腦卒中后失眠嚴重影響卒中患者預后，一項前瞻性隊列研究結果表明腦卒中后失眠患者更易患抑郁、焦慮，且增加患者殘疾率，影響患者腦卒中1 年后回歸工作[26]。Zunzunegui 等[27]對局灶性腦缺血大鼠連續3 天進行12 h 睡眠剝奪，發現睡眠障礙通過減少軸突出芽和神經發生、血管生成對腦卒中神經功能恢復和神經可塑性產生不利影響。有研究表明，卒中后失眠對卒中患者肢體功能、活動能力等運動康復及記憶力、溝通能力、情感等功能恢復均產生不利影響[28]。

西醫常規藥物治療存在一定局限性，不適合臨床長期使用，中醫藥治療卒中后失眠方法多樣，效果顯著，不良反應少，已被廣泛用于卒中后失眠的臨床治療。藥物治療包括中藥湯劑如酸棗仁湯、黃連阿膠湯等，中成藥如養血清腦顆粒、參芪五味子膠囊等；非藥物治療包括針灸、耳穴埋豆、推拿按摩等[29-30]。酸棗仁湯是中醫治療失眠的經典方，歷史悠久，優勢突出，臨床應用廣泛。Ni 等[31]對中草藥治療失眠進行系統評價，發現最常使用的中藥是酸棗仁，最常用的中藥方劑是酸棗仁湯和溫膽湯等，均具有良好的臨床應用前景。Liu 等[32]對酸棗仁湯治療慢性失眠的有效性和安全性進行了系統評價，發現酸棗仁湯單用或聯用西藥可提高慢性失眠患者的臨床有效率、降低復發率，改善患者生活質量，并可降低不良反應發生率。然而酸棗仁湯對卒中后失眠的療效及安全性評價尚有待進一步完善，以豐富卒中后失眠的中醫藥治療理論體系。

本研究從臨床治療有效率、PSQI 評分、NIHSS 評分、不良反應發生率4 個結局指標對酸棗仁湯治療卒中后失眠的有效性和安全性進行了系統評價，納入13 項RCT，共1002 例患者。Meta 分析結果表明，在有效性方面，酸棗仁湯組臨床治療有效率高于西醫常規治療組；酸棗仁湯聯合其他治療組與西醫常規治療組比較，降低PSQI 評分更顯著；酸棗仁湯治療組在降低NIHSS 評分、改善神經功能缺損方面優于對照組。在安全性方面，酸棗仁湯組不良反應發生率較西醫常規治療組更低，報告的常見不良反應為嘔吐腹瀉等消化系統癥狀及頭暈乏力、嗜睡等神經系統癥狀，還有少數皮疹患者報道，對癥處理后癥狀消失或未經處理自行好轉。整體而言，酸棗仁湯組以消化系統癥狀多見，西醫常規治療組以神經系統癥狀更為多見。Dai等[33]進行了一項關于自擬寧心安神方（酸棗仁劑量最大）治療缺血性腦卒中后血虛肝熱型失眠的隨機對照研究，發現寧心安神方與佐匹克隆比較，總有效率高，PSQI、ISI 評分、中醫證候評分下降更明顯，且不良反應少，與本研究結果類似。

現有不少動物實驗探討酸棗仁湯治療失眠的機制，Yi 等[34]通過一項動物實驗發現酸棗仁湯具有增強非快速眼動睡眠活動的作用，其作用可能是通過GABAA 受體介導；還發現與苯二氮卓類藥物比較，對睡眠強度和快速眼動睡眠無明顯抑制作用，提示酸棗仁湯比經典鎮靜催眠類藥物更適合用于失眠的治療。Dong 等[35]發現酸棗仁湯對失眠小鼠模型有改善睡眠作用，機制可能是通過調節Orexin-A 的表達，影響了失眠小鼠HPA 軸的穩態和相關神經遞質的釋放。李悅等[36]通過建立PCPA 失眠大鼠模型發現，酸棗仁湯可調節P2X7 受體的表達，從而作用于CaMKⅡ、PKC、P38MAPK三條信號通路，通過調節其mRNA和蛋白的表達量來調整失眠大鼠睡眠，認為這可能是酸棗仁湯治療失眠的干預機制。這些實驗研究從不同方面探討了酸棗仁湯治療失眠的具體機制，暫未檢索到酸棗仁湯治療腦卒中后失眠的相關實驗研究來闡釋其機制，有待進一步研究予以探討。

本研究是目前第一個有關酸棗仁湯治療腦卒中后失眠的系統評價，具有一定創新性，對卒中后失眠的臨床治療存在重要意義，豐富了中醫藥治療卒中后失眠的理論體系，發揮了祖國醫學的優勢。本研究嚴格按照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions》[37]中的有關規定進行每一步的評價，且文獻檢索較全面，收集中英文發表的文獻，且沒有發表限制，科學方法嚴謹。但仍存在一定局限性：①納入研究的方法學部分交代不明，存在一定偏倚風險，故應結合臨床實踐謹慎分析解釋。②本研究所納入研究均為小樣本研究，缺乏關于酸棗仁湯治療卒中后失眠的大樣本多中心臨床研究，影響了研究的外部真實性。③對于PSQI 評分存在無法解釋的異質性，NIHSS 評分存在明顯異質性，最終納入Meta 分析的研究僅2項，這可能導致結果存在偏倚。

綜上所述，酸棗仁湯治療腦卒中后失眠可提高患者的臨床療效、改善神經功能缺損程度，聯合其他治療可改善患者睡眠質量，且不良反應發生率較西醫常規治療更低。酸棗仁湯與西醫常規治療相比較，其在治療卒中后失眠患者的有效性及安全性方面優勢均突出，可作為卒中后失眠治療的中醫藥策略之一，以提高患者生活質量、改善患者預后。受納入研究局限性的限制，酸棗仁湯治療卒中后失眠的有效性及安全性仍有待更多高質量研究予以進一步驗證。