基于關聯分析和聚類分析的EGFR-TKI相關皮疹中藥用藥規律分析

余佳霖,顧佳麟,魏國利,劉靜冰,李靈常,霍介格

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)為表皮生長因子受體(EGFR)敏感突變非小細胞肺癌的一線治療方案。EGFR-TKI最常見的不良反應是其相關皮疹。近年來多項研究數據顯示,吉非替尼痤瘡樣皮疹的發生率約為42.5%,厄洛替尼約54.5%,阿法替尼約77.6%[1];第三代EGFR-TKI奧希替尼發生率14.6%～34%[2]。EGFR在皮膚和胃腸道上皮細胞中高度表達[3]。EGFR-TKI阻斷表皮生長因子信號傳導導致皮膚和胃腸道毒性。EGFR-TKI相關皮疹嚴重者會降低生活質量,影響治療依從性,甚至使患者被迫減量或停藥。因此,治療EGFR-TKI相關性皮疹至關重要。無論內服還是外治,中藥在治療EGFR-TKI相關皮疹方面均有確切療效,但由于目前相關方面研究尚不深入,缺乏對單藥的臨床研究,選方用藥多基于經驗,缺少用藥的對比分析,因此,本研究通過頻次統計、聚類分析和關聯分析,總結EGFR-TKI相關皮疹的用藥規律,以指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺、維普網、PubMed數據庫,檢索時間自建庫至2022年10月。中文檢索詞為EGFR-TKI、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑、皮疹、皮膚不良反應、中醫、中藥、中西醫結合,英文檢索詞為rash,exanthem,EGFR-TKI,chinese medicine,herb。使用Note Express篩選出符合納入標準的臨床試驗。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準:(1)納入的內服或外用中藥治療EGFR-TKI相關皮疹的臨床試驗,研究類型為隨機對照試驗或中藥單臂臨床研究;(2)中藥方劑清楚記錄藥名、劑量及用法;(3)試驗組與對照組的治療差異有統計學意義。排除標準:綜述、個案報道、基礎研究及重復的研究。

1.3 中藥名稱規范 根據2020版《中華人民共和國藥典2020版》[4]《中華本草》[5]及全國中醫藥高等教育“十二五”規劃教材《中藥學》[6]規范中藥名稱,如白術、炒白術統稱為白術,生甘草、炙甘草統稱為甘草,北沙參、沙參統稱為沙參,丹皮規范為牡丹皮,紫背天葵子規范為天葵子,茜草根規范為茜草等。

1.4 統計學方法 采用Excel 2016軟件統計中藥功效、四性、五味、歸經等頻次、頻率。應用SPSS Modeler 18.0軟件對高頻中藥進行關聯分析,挖掘常用藥物組合。對高頻中藥運用SPSS Statistics 28軟件中的系統聚類法中的組間連接法,區間使用Pearson相關性,進行聚類分析繪制樹狀圖,分析用藥規律。

2 結 果

2.1 文獻概況 共檢索相關文獻530篇,排除綜述、個案報道、基礎研究及重復的研究,初步篩選出文獻73篇,閱讀全文后,納入文獻36篇[7-42]包含方劑44首,用法分內服法和外用法。納入文獻中對照組僅為外用法12篇,對照組僅為內服法16篇,對照組為外用法聯合內服法8篇。

2.2 中藥使用頻次

2.2.1 內服中藥頻次:內服中藥治療EGFR-TKI相關皮疹的相關研究中,包含的中藥方劑共24首,其中經典處方5首,包括消風散、五味消毒飲、枇杷清肺飲、八寶丹、沙參麥冬湯。白參、胡麻仁、紅豆杉3味中藥未收錄至2020版《中華人民共和國藥典》《中華本草》及全國中醫藥高等教育“十二五”規劃教材《中藥學》中,因此不納入統計。納入統計的中藥83味,藥物使用頻次共242次,其中使用頻次最高的中藥為甘草,共16次,其次為金銀花,共13次,白鮮皮,共12次。內服高頻(頻次≥3)中藥見表1。

表1 內服高頻中藥統計

2.2.2 外用中藥頻次:外用中藥治療EGFR-TKI相關皮疹的相關研究中,包含的中藥方劑共20首,其中經典處方3首,包括消風散、五味消毒飲、荊防解毒湯。胡麻仁、紅豆杉2味中藥未收錄至2020版《中華人民共和國藥典》《中華本草》及全國中醫藥高等教育“十二五”規劃教材《中藥學》中,因此不納入統計。納入統計的中藥51味,藥物使用頻次共157次,其中使用頻次最高的中藥為紫草,共12次,其次為白鮮皮、苦參,均為10次。外用高頻(頻次≥3)中藥見表2。

表2 外用高頻中藥統計

2.3 中藥藥味、藥性

2.3.1 中藥藥味:納入的83味內服中藥、51味外用中藥中,內服中藥包含的藥味頻次共121次,外用中藥包含的藥味頻次共78次。內服、外用中藥出現頻次較高的藥味均分別是苦味、甘味、辛味,見表3。當一味中藥有多種藥味時,將這些藥味分別納入統計。

表3 中藥藥味統計

2.3.2 中藥藥性:內服的83味中藥中,藥性為寒性49味,占59.04%,其次為溫性17味,占20.48%。外用的51味中藥中,藥性為寒性34味,占66.67%,其次為溫性,共12味,占23.53%,見表4。

表4 中藥藥性統計

2.4 中藥歸經

2.4.1 內服中藥歸經:歸經納入的83味內服中藥中,共包含的歸經頻次200次。其中,肝經48次,占24.00%,其次為肺經41次,占20.50%,胃經、心經、脾經、腎經頻次接近,均為10.00%～12.00%,上述各經累計占88．00%,見表5。當一味中藥有多條歸經時,將這些歸經分別納入統計。

表5 內服中藥歸經統計

2.4.2 外用中藥歸經:納入的51味外用中藥中,共包含的歸經頻次129次。其中,肝經27次,占20.93%,其次為肺經24次,占18.60%,胃經、心經、脾經、腎經依次遞減,在9.30%～15.50%之間。上述各歸經累計占86.82%。外用中藥歸經情況見表6。

表6 外用中藥歸經統計

2.5 中藥按功效分類

2.5.1 內服中藥按功效分類:納入的83味內服中藥中,清熱藥29味,占34.94%,補虛藥17味,占20.48%,2味藥所占比例較大;解表藥、利水滲濕藥及平肝息風藥占比分別為8.43%和7.23%,見表7。

表7 內服中藥功效統計

2.5.2 外用中藥按功效分類:納入的51味外用中藥中,清熱藥18味,占35.29%,補虛藥7味,占13.73%,2味藥所占比例較大;解表藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、祛風濕藥以及止血藥的所占比例較接近,分別為7.84%和5.88%,見表8。

表8 外用中藥功效統計

2.6 中藥關聯分析

2.6.1 內服中藥關聯分析:根據納入處方總數,納入內服高頻中藥(頻次≥3)有25味,設定最低條件支持度為26%,最小規則置信度設為80%,運用SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法進行關聯分析,關聯規則為“前項→后項”,其中支持度百分比及置信度百分比最高的為麥冬→沙參,沙參→麥冬,見表9。甘草、白鮮皮、金銀花、沙參是治療EGFR-TKI內服的核心藥物,見圖1。

圖1 內服高頻藥物關聯規則分析網狀圖

表9 內服高頻中藥關聯分析 (%)

2.6.2 外用中藥關聯分析:根據納入處方總數,共納入25味外用高頻中藥(頻次≥3),設定最低條件支持度為30%,最小規則置信度設為80%,運用Apriori算法進行關聯分析,關聯規則為“前項→后項”,其中支持度百分比及置信度百分比最高的為白鮮皮→苦參,苦參→白鮮皮,見表10。EGFR-TKI外用的核心藥物為紫草、金銀花,見圖2。

圖2 外用高頻藥物關聯規則分析網狀圖

表10 外用高頻中藥關聯分析

2.7 中藥聚類分析

2.7.1 內服中藥聚類分析:對用藥頻次前10位的內服中藥進行聚類分析,使用SPSS Statistics 28中的系統聚類算法將聚類分析樹狀圖結果與臨床實際結合,生成4個類聚方。第一類:天葵子、野菊花、紫花地丁、五味子、白茅根、蒲公英、紫草、麥冬、沙參、牡丹皮、天冬;第二類:甘草、黃芪、當歸;第三類:蟬蛻、防風、荊芥、生地黃、赤芍、金銀花、白鮮皮、地膚子、苦參;第四類:白花蛇舌草、黃柏,見圖3。

圖3 內服高頻藥物聚類分析樹狀圖

2.7.2 外用中藥聚類分析:對用藥頻次前7位的外用中藥進行聚類分析,將聚類分析樹狀圖結果與臨床實際結合,生成4個類聚方。第一類:天冬、五味子、牡丹皮、麥冬、沙參、白茅根、蒲公英、紫花地丁、野菊花、天葵子、金銀花、甘草、玄參、地膚子;第二類:白鮮皮、苦參、馬齒莧、黃芩;第三類:紫草、老鸛草;第四類:防風、荊芥、黃柏、生地黃、當歸,見圖4。

圖4 外用高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討 論

國內外相關指南、共識在EGFR-TKI相關性皮疹方面有下列治療措施,包括:防曬劑、局部或全身皮質類固醇激素、維A酸、維生素K、阿司匹林等藥物[43]。然而,無足夠的臨床數據證明每種治療的療效,而中醫不管是內服還是外用,均在治療EGFR-TKI相關皮疹中有較好的臨床療效。EGFR-TKI相關皮疹屬于中醫“藥毒疹”范疇,皮疹表現形式多樣,常見表現為麻疹、丘疹、斑丘疹樣的紅斑?！端貑枴ぴu熱病論》中有述:“邪之所湊,其氣必虛”,《素問·生氣通天論》:“汗出見濕,乃生座雍”,“勞汗當風,寒薄為皶,郁乃痤”,因此藥毒疹發病的病因病機為稟賦不耐、邪毒侵犯,復因感受藥物特殊之毒,使風、濕、熱毒等邪氣郁肌膚腠理所致。

治療皮疹的內服、外用中藥均以清熱藥、補虛藥為主,由于腫瘤患者瘀毒為其主要病機之一,加之藥毒,清熱解毒法則尤為重要,EGFR-TKI相關皮疹與一般皮疹不同在于,EGFR-TKI常用于肺癌治療,而肺癌久病傷及氣陰,因此清熱之外還需補氣養陰法?？嗄転a、能燥、能堅,寒能制熱,然苦寒藥物還具有傷陰之弊,《溫病條辨》中焦篇中有“舉世皆以苦能降火,寒能泄熱,坦然用之而無疑,不知苦先人心,其化以燥,服之不應,愈化愈燥”的描述。因此在臨床運用時,苦寒之品與補虛藥中的甘寒養陰之品配伍,使之清熱化陰而無燥化傷陰之弊。因皮疹時有瘙癢紅腫易抓破出血,外用中藥多選用清熱涼血、燥濕止癢之品,可直達病灶,起效迅速。內服和外用的中藥中歸經均以肝經、肺經、胃經為主。肝主藏血,肝陰不足,或熱而傷陰,導致陰血不足,則肌膚失于滋養,出現干燥、瘙癢脫屑等癥狀。藥毒入胃,在中焦化為熱毒,上傳于肺。肺與皮毛相表里,故而熱毒外傳入腠理。熱毒蘊結于肌表,則發為皮疹[44]。

甘草、白鮮皮、金銀花、沙參是EGFR-TKI內服中藥的核心藥物。甘草調和諸藥,白鮮皮苦寒清熱燥濕,金銀花甘寒,入肺、心、胃經,余熱未清者,予清上中焦之熱毒。沙參、麥冬之間關聯度最高,二者為沙參麥冬湯的主要藥物,甘寒生津,清養肺胃,且其在肺癌的治療中對穩定瘤體也有一定療效[45]。EGFR-TKI外用的核心藥物為紫草、金銀花。紫草對于斑疹紫黑、麻疹不透,濕疹等皮疹被證實具有抗炎、抗菌、鎮痛等作用[46]。白鮮皮、苦參之間關聯度最高,現代藥理研究發現白鮮皮的活性成分白鮮堿可抑制真菌生長,梣酮和黃柏酮都有抗炎作用,白鮮皮提取物有抗炎止癢、抑菌、抗變態反應、抗腫瘤等作用[47-48]。

聚類分析中內服方重視清熱解毒燥濕兼具養陰生津,補氣養血,抗癌散結,選方主要為五味消毒飲、沙參麥冬湯、補中益氣湯、消風散中主要中藥。外用方中重視清熱解毒、燥濕止癢,選方為五味消毒飲、荊防四物湯。五味消毒飲中金銀花入肺胃經,清上中焦之熱毒,野菊花入肝經,清肝膽實火,二藥相配,清熱解毒散結,善清氣分熱結;蒲公英、紫花地丁均為治療癰瘡疔毒要藥,二藥均能清熱解毒,蒲公英瀉下焦之濕熱,能利水通淋,其與紫花地丁相配,善清血分熱結;天葵子入三焦經,善除三焦之火。消風散原方出自《外科正宗·卷四》,主治濕疹和風疹。功用疏風養血,清熱除濕。荊防四物湯善治風熱陰虛血燥之皮疹。

綜上所述,通過對處方中藥的用藥規律分析,總結中藥治療EGFR-TKI相關皮疹內服以清熱補虛,兼具祛邪與養陰之功,外用則主要以清熱燥濕止癢為主,為臨床提供治療思路與方法。但目前在EGFR-TKI相關皮疹方面臨床試驗樣本量仍偏少,期待更進一步的臨床試驗數據支持。

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