膠質肉瘤的臨床特征及隨訪分析：13例病例總結

李運松 曾茜 穆德勇 唐家澤 龍妮婭 李文衍 馮魯乾 董明昊 出良釗 楊華 劉健

【摘要】目的探討膠質肉瘤（GSM）的臨床特征及術后隨訪情況。方法回顧性分析2012年8月—2020年7月于貴州醫科大學附屬醫院神經外科就診并行開顱手術的13例GSM患者的臨床資料，包括基本臨床特征、術前影像學特征及術后分子病理表現。術后進行隨訪，直至患者死亡。結果GSM患者共13例，男8例，女5例；年齡 23～70歲，平均51.69歲；大部分患者主訴為頭暈、頭痛，病灶主體位于幕上。術前核磁共振成像提示主要為團塊狀，T1WI 、T2WI大部分為混雜密信號，T1增強提示環形強化或者不規則強化。術后病理診斷示，病灶均含有膠質母細胞瘤成分和肉瘤成分，網織纖維染色為陽性。分子免疫學提示膠質纖維酸性蛋白、波形蛋白、S-100蛋白、少突膠質細胞轉錄因子蛋白均為陽性。術后3例行放療，8例行替莫唑胺化療，隨訪發現復發5例，其中3例原發病灶復發，1例經腦脊液顱外轉移，1例患者轉移至延髓、第四腦室?？傮w中位數生存期9.20個月。結論GSM罕見，主要依靠病理特征確診，容易復發，一般向鄰近腦組織和自然解剖途徑轉移，預后極差。

【關鍵詞】膠質肉瘤；臨床特征；預后；轉移；復發

【中圖分類號】R739.41【文獻標志碼】B【文章編號】1672-7770（2024）01-0078-05

Clinical features and follow-up analysis of gliosarcoma：a summary of 13 cases LI Yunsong， ZENG Xi， MU Deyong， et al. Guizhou Medical University， Guiyang 550004， China

Corresponding author： LIU Jian

Abstract： ObjectiveTo investigate the clinical characteristics and postoperative follow-up of gliosarcoma（GSM）. MethodsThe clinical data of 13 patients with GSM who underwent surgery at the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University from August 2012 to July 2020 were retrospectively analyzed， including basic clinical features， preoperative imaging features， and postoperative molecular pathological findings. Follow-up was performed， until the patient died. Results8 male and 5 female patients with GSM were collected. The average age was 51.69 years old， ranging from 23 to 70 years old. The chief complaints of most patients were dizziness and headache， and the mainly located on the supratentorial region. Preoperative MRI showed that the lesions were mainly lumpy in T1WI and T2WI. T1 enhanced MRI revealed annular enhancement or irregular enhancement. All the pathological diagnosis after operation indicated both glioblastoma components and sarcoma components， and reticulofibers staining was positive， staining by positive cells of glial fibrillary acidic protein， vimentin， S-100 and Olig-2. Postoperative radiotherapy was 3 cases and temozolomide chemotherapy was 8 cases. Postoperative follow-up revealed recurrence in 5 cases， including 3 of primary focus recurrence， 1 of extracranial metastasis via cerebrospinal fluid， and 1 of metastasis to medulla oblongata and the fourth ventricle， with 8.47 months of the overall median survival. ConclusionsGSM，mainly diagnosed by pathological features， was rare and relapsed easily. Generally， GSM transfers to adjacent brain tissues and metastasized natural anatomical pathways， with poor prognosis.

Key words： gliosarcoma; clinical feature; prognosis; metastasis; recurrence

基金項目：貴州省第四批人才基地（黔人領發 ［2013］ 15號）；貴州省科技計劃項目（黔科合2016支撐［2905］）；貴州省衛健委科學技術項目（gzwkj［2022-090］）；貴州醫科大學附屬醫院博士科研啟動基金項目（gyfybsky-2022-02［J-2022-2］）

作者單位：550004 貴陽，貴州醫科大學（李運松，曾茜，穆德勇，唐家澤，出良釗，楊華，劉?。?；貴州醫科大學附屬醫院神經外科（曾茜，唐家澤， 龍妮婭，李文衍，馮魯乾，董明昊，出良釗，楊華）；貴州省人民醫院（劉?。?/p>

通信作者：劉健

膠質肉瘤（gliosarcoma，GSM）在病理學上具備兩個特征，即蘇木素-伊紅染色（hematoxylin eosin，HE）和膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）陽性的膠質瘤區域，同時又顯示波形蛋白陽性紡錘形細胞的肉瘤區域［1］；GSM的發病機制和轉移機制目前并不清楚［2］。GSM在2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類中被歸類為IDH野生型膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）的一個亞型［3］，但在2021年又不作為獨立亞型［4］，這表明GSM的生物學特點和分子學特征研究進展不明確。GSM表現出了獨特的病理形態學、分子免疫學和影像學特征，也對現有的治療手段進行了挑戰，并展現出特殊的隨訪特征。本研究總結了2012年8月—2020年7月于貴州醫科大學附屬醫院神經外科就診并行開顱手術的13例GSM患者的臨床特征及隨訪情況，為GSM的診斷和治療提供相關臨床證據，現匯報如下。

1資料與方法

1.1一般資料共納入13例GSM患者，其中男8例，女5例；年齡 23～70歲，平均51.69歲；11例患者表現為頭暈、頭痛，2例患者以局部癲癇發作為主訴，神經查體均無特殊情況。術后病理診斷均為GSM。本研究經貴州醫科大學附屬醫院倫理委員會批準［2021倫審第（200）號］，隨訪工作均得到患者和家屬的知情同意。

1.2方法歸納GSM患者人口學信息及臨床表現、診療經過及出院生活質量，主要包括性別、年齡、主要癥狀和體征、院外診治情況、住院期間手術效果、術后恢復情況、出院后生活情況。

常規行術前CT檢查、顱腦MRI，診斷標準符合《腦部影像診斷學》（2020年版）。釓特酸葡胺注射液15 mL靜脈注射，Philips Achieva 1.5 T核磁共振儀采集T1WI、T2WI、FLAIR、增強、MRS、MRA、MRV序列信號，報告描述病灶部位、大小、形狀、邊界情況、水腫、供血動脈及引流靜脈情況。影像學診斷結果均由貴州醫科大學附屬醫院放射影像科高級職稱醫師審核。

所有患者皆接受開顱手術，根據病灶位置及最大直徑設計手術入路，術后常規治療。根據患者意愿決定術后是否輔助放化療。

所有病理診斷經２位高級職稱醫師診斷，根據術中獲取的標本進行獨立診斷，行常規HE染色，中樞神經系統特征性分子免疫組化以及網織纖維染色。

1.3隨訪隨訪為貴州醫科大學附屬醫院神經外科專職隨訪人員定期電話隨訪，隨訪結局為患者死亡。

2結果

2.1術前影像學結果術前MRI示，GSM位于顳葉4例，位于額葉3例，位于頂葉3例，位于枕葉2例，位于小腦1例。病灶實性7例，囊性6例；團塊狀10例，分葉狀2例，片狀1例。病灶最大橫徑為20～100 mm，平均最大橫徑為54.13 mm。T1WI、T2WI均為混雜信號，FLAIR均有水腫反應。中線偏移的8例，無偏移的5例。T1增強信號提示，不規則強化7例，環形強化6例，具有腦膜侵襲信號的8例，無腦膜侵襲信號的5例。MRS提示，病灶中心NAA峰降低、Cho峰升高13例，伴隨Cr峰無變化8例，Cr峰降低3例，Cr峰升高2例。MRA提示供，血動脈受壓4例，無受壓跡象的9例。MRV提示，引流靜脈受壓的8例，無受壓信號的5例。見表1。?2.2治療過程8例患者肉眼下全切，5例肉眼下次全切。術中可見腫瘤呈侵蝕性生長，可累及周圍神經、血管、腦膜及顱骨，腫瘤肉眼觀察呈灰白或灰紅色魚肉樣，質地較韌，腫瘤血供豐富灰白色，邊界不清，其中2例患者可見灰白色包膜包裹。術后2例經伽瑪刀立體定向治療聯合TMZ化療，1例經常規放療聯合替莫唑胺治療，5例單純服用替莫唑胺行輔助化療。4例術后未行放化療。見表1。出院時神經查體無異常10例，部分肢體活動障礙3例。

2.3病理學與分子免疫學特征13例GSM標本HE染色提示細胞呈多形性，伴隨著血管增生、出血及壞死，網染陽性。分子免疫組化陽性結果提示，GFAP（13/13），Vim（13/13），S-100（8/13），EMA（3/13），PR（1/13），P53（7/13），Olig-2（11/13），IDH1（5/13），MGMT（9/13），Ki-67指數10%～80%，平均34%。見表2。

2.4隨訪結果隨訪方式為電話及門診復診隨訪，最后一次隨訪時間為2021年11月。隨訪時間為 1～59個月，13例患者皆死亡。術后隨訪明確復發5例，轉移2例，其中1例原發右側頂枕葉GSM術后14個月轉移至小腦，術后16個月經腦脊液顱外轉移至C7-T2、L1-S2脊髓內（圖1）。1例小腦GSM患者術后1年復發，術后22個月轉移至延髓、第四腦室，總體中位數生存時間為9.20個月。典型病例影像學及病理見圖2。

3討論

GSM發病率占GBM的1.5%～8%之間，占所有顱內腫瘤的0.48%～0.76%。GSM發病年齡4～84 歲，中位年齡52歲，男、女比例為（1.4～1.8）∶1［5］。而本研究的GSM患者平均發病年齡51.69歲，與既往基本類似。GSM分為原發性與繼發性，原發性膠質肉瘤（primary gliosarcoma，PGS）被定義為無顱內腫瘤病史的患者的新發腫瘤；繼發性膠質肉瘤（secondary gliosarcoma，SGS）是根據以往診斷和治療顱內腫瘤后再次通過組織病理學診斷確定的［6］。本研究13例患者中，12例患者屬于PGS，1例繼發于GBM。術前影像學資料提示，GSM主要呈囊實性團塊狀表現；增強MRI提示病灶為不規則強化或者環形強化，且部分病灶表現出腦膜侵襲信號。MRS提示GSM病灶中心神經元功能減退，但結合13例GSM患者的臨床表現和神經查體，GSM術前臨床特征和影像學表現與一般膠質瘤相比無特殊之處。

既往相關分子生物學研究表明，GSM中神經膠質與肉瘤這兩種組織成分在分化之前是單克隆起源的，這種分化是基于一種共同的體細胞［7］，這種體細胞分化成不同的兩種成分是基于包括腫瘤抑制因子TP53和PTEN基因所改變。在GSM分子生物學研究中提示，大多數GSM的PIK3/Akt（PTEN，PI3K）和RAS/MAPK（NF1）信號通路發生了體細胞性改變，這些信號通路對腫瘤生長至關重要［8-9］；盡管本研究沒有探討相關基因的突變情況，但是分子免疫學結果提示，GSM的主要特征性分子有GFAP、Vim、S-100、Olig-2；這提示GSM依舊是基于神經膠質瘤細胞和肉瘤細胞的成分特點，具有一定的特征性。與GBM相比，GSM的O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶（O6-methylguanine DNA methyltransferase，MGMT）啟動子甲基化的頻率更低。本研究中有9例GSM患者MGMT陽性，大部分患者服用TMZ治療后效果依舊不好，這提示化療需要同時兼顧GBM成分和肉瘤成分的可能。同時，也有報道IDH、TERT、PDG、FRA和NFKB1A也參與氧化脫羧、維持端粒、刺激蛋白酪氨酸激酶和腫瘤抑制、細胞信號和各種其他細胞過程［10］；本研究也提示IDH1在GSM中具有一定的陽性比例。近年來有研究發現，PD-1/PD-L1可能是GSM治療的新靶點［11］。在2020年提出的靶向治療主要包括貝伐單抗（bevacizumab，BEV）靶向治療、抗表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）及靶向于PTPRZ1-MET融合基因治療IDH突變型、BRAFV600激酶抑制劑、抗血管酪氨酸激酶抑制劑治療；當然，VEGFR、PDGFR、FGFR等靶點的抑制劑瑞戈非尼有望成為靶向治療性新方案［12-13］。

歷史隊列研究顯示，不治療患者中位總生存期（overall survive，OS）只有4個月，聯合治療的預后中位總生存期為6.6～18.5個月。一項基于498例原發性GSM患者的研究顯示，中位疾病特異性生存期（disease specific survival，DSS）為12.0個月，術后0.5年、1年和3年DSS率分別為71.4%、46.4%和9.8%；平均OS為12.0個月（范圍為1.0～137個月）［14］。張國濱等［15］在單中心回顧性分析188例GSM患者，患者中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為8個月（3～18個月），中位OS為15個月（4～28個月）。經回顧性分析，年齡、腫瘤切除程度以及術后輔助放化療均是影響患者OS和PFS的獨立影響因素。Hong等［16］在通過分析PGS與SGS患者的文獻中指出，與SGS患者相比，PGS患者的預后更好，同時在接受放療加輔助化療患者的OS延長。本研究中，隨訪發現大部分接受術后放療或化療的患者，OS基本較長，特別是聯合伽瑪刀或者常規放射治療的患者，這提示放射治療可能對于延長GSM患者的OS具有一定的作用。Gerges［17］等通過回顧138篇相關文獻發現，多項研究結果提示治療方案是影響生存期的重要因素，手術切除后接受放化療有明顯生存優勢。

GSM是顱內腫瘤中發生顱外轉移率最高的腫瘤，文獻報道約11%的GSM發生顱外轉移，占全部轉移性膠質瘤的1/3以上［6］。既往報道復發轉移部位包括顱骨、相鄰頭皮組織、咀嚼肌間隙、肺、肝、淋巴結、骨、眼眶和咀嚼肌及其他部位［18-19］。相關研究表明，由于患者顱內環境固有物理屏障，如硬腦膜、血腦屏障和有限的體循環通路在一定程度上阻礙了GSM的顱轉移。本研究存在1例患者經腦脊液顱外轉移至脊髓，1例患者轉移至延髓、第四腦室，有文獻也曾報道脊髓轉移［20］，提示GSM可通過腦脊液途徑等自然解剖途徑向顱外轉移至脊髓。GSM影像學提示8例侵襲腦膜的高信號，說明GSM與GBM相比，與硬腦膜關系更緊密，GSM更容易向顱外轉移；可能是由于腫瘤的侵蝕性生長及其本身與硬腦膜關系緊密，更容易突破這層物理屏障后向顱外轉移。從某種程度上說，顱外轉移傾向、放射學特征和GBM比更差的預后，表明GSM可能是一種獨特的臨床病理實體［10］。但本研究樣本量太少，需要進一步擴大研究量。

綜上所述，GSM的臨床表現及術前影像學無特征性，比較罕見，預后極差，容易侵犯腦膜并發生轉移，確診有賴于病理學和分子免疫學檢測。手術、放射治療可能延長患者OS。

利益沖突：?所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻］

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（收稿2022-09-17修回2022-11-05）