干擾素對帕金森病治療作用的研究進展

朱彤 曾廣紅 周杰

【摘要】干擾素是一類具有調控免疫和抗病毒功能的多功能細胞因子，在全身性疾病中的作用顯著，在中樞神經系統中發揮抗病毒及免疫調節等作用，但其可能通過影響炎癥與免疫蛋白沉積等導致帕金森?。≒D）的發病。近年來，越來越多的研究關注于干擾素對PD發病機制及癥狀的影響。本文主要就干擾素對PD發病機制及癥狀的影響進行綜述。

【關鍵詞】帕金森??；干擾素；神經系統

【中圖分類號】R742.5【文獻標志碼】A【文章編號】1672-7770（2024）01-0099-03

Progress in study of therapeutic effect of interferon on Parkinsons disease ZHU Tong， ZENG Guanghong， ZHOU Jie. Department of Neurosurgery， The Second Clinical College of ?Lanzhou University， Lanzhou 730030， China

Corresponding author： ZHOU Jie

Abstract： Interferons are a group of multifunctional cytokines with immune and antiviral functions. They play important roles in systemic diseases， central nervous system antiviral and immunomodulatory roles. However， it may contribute to the pathogenesis of Parkinsons disease（PD） by affecting inflammation and immune protein deposition. In recent years， more and more studies have focused on the effect of interferon on the pathogenesis and symptoms of PD. This article reviewed the effects of interferon on the pathogenesis and symptoms of PD.

Key words： parkinsons disease; interferon; nervous system

基金項目：甘肅省衛生行業科研計劃項目（GSWSKY2018-43）；聯勤保障部隊第九四〇醫院研究生課題項目（2022yxky011）

作者單位：730030 蘭州，蘭州大學第二臨床醫學院神經外科（朱彤）；中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院神經外科（朱彤，曾廣紅，周杰）

通信作者：周杰

干擾素（interferons，IFNs）是一類具有調控免疫和抗病毒功能的多功能細胞因子，在全身性疾病中的作用已經被廣泛研究，同時，IFNs 屬于中樞神經系統研究領域，尤其在退行性神經系統疾病中，是研究熱門的細胞因子之一。IFNs由Issacs等于1957年發現并命名［1］，是一種獨特的細胞因子，研究發現，IFNs包括三個類型，Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。三類干擾素的結構有很大差異，但都可以對宿主中病毒的復制進行干擾，其中，IFN Ⅰ型IFNs（IFNα，IFNβ，IFNε，IFNκ和IFNω）主要由先天免疫細胞表達，IFN Ⅱ型IFNs（IFNγ）主要由自然殺傷細胞或T細胞產生，IFN Ⅲ型IFNs（IFNλ）具有明顯的細胞特異性，主要作用于上皮細胞表面［2］。IFNs既能維持機體正常的生理功能，也能保護機體組織抵御外來損傷。IFNs在功能上具有多效性，在組織上具有特異性，可以直接作用于神經元細胞，也可以通過調控膠質細胞而間接地影響神經元功能。因此，IFNs在中樞神經系統的發育、分化及中樞神經系統疾病的發生發展、治療中發揮著重要的調控作用，包括阿爾茨海默病、帕金森?。≒arkinsons disease，PD）及多發性硬化等。

1IFNs的誘導產生及生物學功能

IFNs主要由活化的免疫細胞誘導產生，具有抗菌、抗腫瘤功能及免疫調節活性，在炎癥反應中廣泛存在。機體應激反應時，模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）識別來自各種病原體的病原體相關分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs），誘導免疫反應，從而導致IFNs調節因子家族被激活，調節IFNs的生成。這些PRRs包括多種Toll樣受體（toll like receptor，TLR）、Nod樣受體及RIG-I樣解旋酶等［3］，其中TLR是研究最多的PRRs，尤其是TLR2的活化。除此之外，細菌驅動的強直性IFN-I反應依賴cGAS-STING通路，來自細胞外細菌的膜囊泡通過將細菌DNA傳遞到遠端宿主細胞中來激活cGAS-STING-IFN-I軸［4］。

IFNs在細胞表面與IFN受體結合后發揮特定的生物學功能，Ⅲ型干擾素（IFN-λs）可以通過由IFN-λR1亞基和白細胞介素-10Rβ（interleukin 10Rβ，IL-10Rβ）組成的外源二甲基受體復合物發出信號，由于IL-10Rβ的低親和力，這種三元復合物無法觀察到穩定的結構，表現出獨特的整體幾何形?狀，IL-10Rβ中的酪氨酸殘基網絡可以作為疏水錨點與IL-10家族的細胞因子相結合。Simpson等［5］研究發現，IFN-γ可以使巨噬細胞對TLR誘導的自噬敏感，其原理可能與凋亡相關基因BAX和BAK的抑制劑A1和MCL-1減少有關。IFNs也能夠通過調控相關通路發揮功能，如IFN-I通過激活由IFNAR1和IFNAR2亞基形成的I型IFN受體（IFNAR）下游的JAK-STAT信號級聯來發揮其生物活性，TNF-α能通過激活TNFR/IL-1途徑和NF-κB信號傳導來促進內皮細胞和成纖維細胞炎癥因子的釋放。

研究發現，干擾素可能會加重機體的損傷。在RNA病毒感染導致的肺部炎癥中，IFN-λ通過誘導p53和抑制上皮增殖和分化來阻礙肺部修復，增加肺上皮細胞的損傷。轉移性黑色素瘤通過釋放高水平細胞外囊泡（extracellular vesicles，EV）轉移至全身，早期激活的T細胞分泌IFN-γ增加了EV表面PD-L1的含量，PD-L1通過其細胞外的結構域與PD-1結合以抑制CD8+T細胞，促進腫瘤生長轉移，與此相反，黑色素瘤細胞持續暴露在IFN-γ環境中，會導致黑色素瘤細胞表型去分化，β-連環蛋白活性降低，黑色素瘤患者的預后改善［6］。

2IFNs對PD的影響

PD是中國神經退行性疾病中的第二大疾病，其發病機制及病理特征十分復雜，目前尚未完全清楚。當前診斷PD的金標準是在死后病理檢查中存在SNpc變性和路易小體。PD與年齡、性別、種族等多種因素相關，其中年齡對PD的發生發展起重要作用，隨著老齡化的發展，中國PD的發病率呈逐年增加的趨勢［7］。PD相關的研究證實，IFNs在PD患者黑質紋狀體腦區存在著高表達，與PD的發病及自身機體防御作用有關，但具體的作用機制不清，有待進一步的研究。

近年來的研究結果顯示，IFNs在神經系統中具有多種作用，從多個方面影響中樞神經系統疾病，尤其是PD的發生、發展及治療。IFNs能夠誘導小膠質細胞產生免疫因子，與α-突觸核蛋白異常蓄積共同作用誘導神經炎癥的進展，抑制神經干細胞的分化，同時可能是PD患者意識障礙產生的機制之一，但IFNs對PD患者肢體運動障礙未見明顯影響。

2.1IFNs與PD神經炎癥及自身免疫反應PD患者的血清顯示，許多促炎細胞因子水平升高，E3泛素連接酶帕金（PARK2，也稱為PRKN）和蛋白激酶PINK1（也稱為 PARK6）的突變與常染色體隱性青少年帕金森綜合征的發病有關，研究發現，PRKN編碼Parkin和PINK1缺乏會導致線粒體自噬受損，從而導致線粒體DNA（mtDNA）的釋放，引發炎癥［8］。缺乏IFNAR1的小鼠表現神經炎癥反應減弱，IFNAR1神經元中IFN-I信號傳導的減少也提供了對半胱天冬酶-3介導的魚藤酮誘導的細胞死亡的保護，IFN-γ敲除（IFN-γ / KO）小鼠L-DOPA治療后不會出現星形膠質細胞和小膠質細胞的活化，但IFN-γ不存在并不影響多巴胺能神經元的變性或運動障礙的進展［9］。

研究表明，PD相關的免疫反應能對神經元健康產生影響，免疫調節可作為PD的潛在治療策略，PD中的炎癥包括先天性和適應性免疫細胞的早期變化，這些變化在疾病期間隨時間動態發展，導致患者的神經元變性和癥狀。CCF-mtDNA在PRKN / PINK1相關PD模型腦脊液中水平升高，通過ccf-mtDNA-cGAS-STING-IL6途徑影響神經炎癥［10］，干擾素基因（stimulator of interferon genes，STING）是I型INFs對PD模型胞質DNA反應的中樞調節因子。雖然cGAS-STING通路是正常人體內對抗微生物感染的主要防御機制之一，但自身DNA釋放或泄露入胞質中可能是一系列INFs升高自身免疫性疾病的病因，耗竭STING可以降低PD模型小鼠血清中mtDNA突變及炎癥因子的數目［11］。復亮氨酸重復激酶2（leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）與PD的遺傳性高度相關，是家族性PD中最常見的突變基因。PD相關激酶 LRRK2與感染中的IFN-γ反應和多巴胺能神經元丟失有關，在PD患者CD14單核細胞中，IFN-γ能誘導增強LRRK2的基因表達，LRRK2通過改變對腦細胞的先天免疫反應促進PD的發生［12］。致病性PD相關LRRK2突變G2019S可以使神經元對IFN-γ信號傳導敏感，同時IFN-γ增強了LRRK2 G2019S依賴性AKT磷酸化和NFAT激活的負調節，從而增加了神經元對免疫激發的脆弱性［13］。

2.2INFs與氧化應激神經元中IFN-β可以調控線粒體的裂變，從而防止過量活性氧（reactive oxygen species，ROS）產生，參與和線粒體穩態相關的多巴胺能神經元細胞病理過程，是PD模型必不可少的神經保護機制之一。重組IFN-β治療能夠降低PD小鼠模型大腦中8-羥基脫氧鳥苷的含量，部分恢復PD小鼠部分神經元損失［14］。

2.3IFNs與神經干細胞神經多能干細胞移植可以挽救PD模型中的運動缺陷，在成人大腦中還可以修復特定回路和功能恢復，是PD治療的前景［15］。IFN-γ誘導小膠質細胞M1樣表型轉化，INF-γ處理的小膠質細胞分泌的因子刺激神經干/祖細胞（neural stem/progenitor cells，NSPCs）分泌成星形膠質細胞，抑制神經發生和少突膠質生成，誘導NSPCs細胞凋亡［16］。

2.4IFNs與帕金森病癡呆帕金森病癡呆（Parkinsons disease dementia，PDD）是PD常見的癥狀，可以出現多種認知、神經精神、睡眠、運動和自主神經癥狀［17］。動物實驗證實，長期注射IFN-γ的動物表現出海馬神經減少，行為絕望，快感缺乏和認知障礙。這些表型可能與形態學變化、種群擴張、MHC Ⅱ和CD68上調以及促炎細胞因子和一氧化氮釋放相關。抑制IFN-γ注射動物中的JAK / STAT1途徑可以減輕實驗組小鼠抑郁樣行為和認知障礙［18］。IFN-γ啟動誘導還可能減慢小膠質細胞的大量增殖和適度活化，這種機制可能是PDD的發病機制之一。

2.5IFNs與PD運動功能障礙IFNs與PD運動障礙之間并無顯著聯系，實驗表明，野生型（wild type，WT）和IFN-γ敲除（IFN-γ/KO）小鼠之間的病變和L-DOPA誘導的運動障礙強度沒有顯著差異［9］。

2.6IFNs與α-突觸核蛋白α突觸核蛋白（α synuclein，α-Syn）在路易體中的異常聚集是PD的病理特征之一［19］，在特發性PD 中，病理性αSyn聚集體驅動氧化和硝化應激，可能導致基因組和線粒體DNA損傷。小膠質細胞可以刺激STING，PD患者黑質致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）中STING蛋白的上調與病理性αSyn積累顯著相關，通過激活TANK結合激酶1（TANK binding kinase 1，TBK1）和轉錄因子干擾素調節因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）來啟動其他信號級聯，最終導致IFN-β的產生。IFN-γ在星形膠質細胞中通過TLR2，TLR3和TNF-α（IL-1β）增強α-Syn刺激和炎癥結果，αSyn聚集體可以增加STING表達并增強典型STING激活［20］，IFN-γ參與α-Syn白神經毒性的誘導可能是啟動和維持神經膠質激活所必需的，神經膠質激活是神經退行性疾病發病機制的潛在新神經毒性機制。α-Syn可以通過抑制MDM2（一種E3泛素連接酶）蛋白對IRF-1的泛素化修飾，從而導致IRF-1蛋白水平升高。因此，α-Syn和IFNs具有協同作用，可能共同促進了PD的發病。抑制IFNs的產生對特發性PD可能具有治療作用。

3展望

日益增長的人口老齡化，使得PD的患病率逐年增多，其引發的社會防治問題已成為醫務科研人員的工作熱點。近幾年部分研究表明，在神經炎癥、自身免疫反應、α-突觸核蛋白異常聚集及干細胞治療等方面，INFs與PD密切相關，INFs是導致PDD的重要原因。但一些研究證明，INFs在PD氧化應激方面具有防御作用，INFs與PD運動障礙之間的關系尚不明確。 由于INFs的產生與PD的發病與治療密不可分，因此對INFs的深入研究不僅有助于闡明PD的發病機制，并可能開發出PD治療的潛在藥物，同時對治療中樞神經系統疾病有所幫助。

利益沖突：?所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻］

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（收稿2023-03-09修回2023-05-11）