廣西地區兒童孤獨癥影響因素的病例對照研究

張玉 陳玲 農錚 廖林燕 熊莉 劉萍 曾婷

摘要：目的 調查廣西地區兒童孤獨癥（ASD）的影響因素。[方法] 采用成組病例對象研究的方法，選取廣西不同地區特教學?；虮＝≡簝和＝】拼_診的727例39歲孤獨癥患兒及其同地區、性別、年齡相當的821例健康兒童分別為病例組和對照組，采用自行設計《孤獨癥臨床資料調查表》對兒童監護人進行問卷調查。利用SPSS22.0分別進行單因素和多因素logistics分析。[結果] logistics回歸分析結果顯示女孩發生ASD的風險低于男孩（OR=0.17，95%CI=0.13-0.22），孕早期按要求規律服用葉酸是保護因素（OR=0.11，95%CI=0.02-0.51）;早產是發生ASD的危險因素（OR=2.08，95%CI=1.51-5.29），母親孕期心情不好是ASD發生的危險因素（OR=1.45，95%CI=1.17-2.79），母親生育年齡≥35歲是ASD發生的危險因素（OR=2.00，95%CI=1.12-5.08），孕早期有病毒性感冒是ASD的危險因素（OR=1.56，95%CI=1.65-4.68）。[結論] 兒童性別、出生胎齡、母親生育年齡、孕期心情狀態及健康狀況等因素可能與兒童孤獨癥的發生有關。

關鍵詞：孤獨癥，兒童，影響因素，病例對照研究，廣西

孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorders， ASD）是一組由環境和遺傳因素共同作用導致的廣泛性發育障礙疾病。2006年被我國列為精神殘疾。因尚無有效的治療方法，孤獨癥患兒需要長期甚至終生的照顧，給家庭帶來極大的情感痛苦和沉重的經濟負擔。美國CDC在2020年的報告里稱，根據2016年的數據，美國每54名兒童當中就有一名被診斷出患有自閉癥譜系障礙（1.85%）[1];2020年中國調查了125806名6-12歲兒童，結果顯示孤獨癥患病率為0.29%[2]。目前，病因研究是孤獨癥研究領域的熱點與難點問題。本研究旨在了解廣西地區兒童ASD患病的環境影響因素，為今后預防干預廣西地區兒童ASD 的發生提供科學依據。

1.對象與方法

1.1 對象 以廣西柳州、桂林、玉林、欽州、梧州、南寧等地的康復訓練學校（特教學校）或婦幼保健院的兒童保健科中確診的727例孤獨癥患兒及其監護人為調查對象，包括男孩565例，女孩162例，平均年齡5.6±2.9歲。取同時期在當地婦幼保健院進行常規兒童體檢的821例健康兒童為對照，年齡范圍3-9歲，平均年齡6.3±2.1歲，男孩657例，女孩164例。兩組兒童在年齡和性別的構成上差異沒有統計學意義，具有可比性，P均>0.05。

1.2 調查方法

在取得研究對象及監護人知情同意的情況下，由經過培訓的有豐富醫學知識的醫生或護士對兒童父母進行一對一問卷調查，先向調查對象說明調查的意義與目的，再填寫《孤獨癥臨床資料調查表》。調查表的內容主要由三部分組成：①兒童情況，包括性別、出生日期、分娩方式、出生孕周、出生體重等;②母親情況：包括懷孕年齡、籍貫、常住地、文化程度、家庭人均收入、生育史、職業暴露、家族史、慢性病史、孕早期健康狀況、孕早期生活行為方式等;③父親情況：包括生育此胎時的年齡、文化程度、吸煙飲酒史、慢性病史，等。

1.3 統計分析

對所有問卷進行統一編碼，采用epidata3.1建立數據庫，進行數據錄入和邏輯核查。 利用SPSS22.0 進行統計分析，計數資料采用2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P<0.05判斷為差異有統計學意義。

2. 結果

2.1 兩組兒童家庭一般情況比較

比較兩組父母親文化程度、平均月收入以及家庭類型在兩組兒童之間的分布，ASD組母親和父親小學、初中文化程度占比較對照組高;ASD組父母平均月收入3000元以下者比對照組多，差異均有統計學意義（P<0.05）;家庭類型上的差異無統計學意義（2=7.095， P>0.05）。見表1

2.2 兩組兒童母親孕期情況及兒童出生情況比較

比較發現ASD組早產兒、低出生體重兒、出生時有異常的兒童較對照組多; ASD組母親高齡的比例高于對照組，差異在兩組兒童中有統計學意義（P<0.05）。見表2;但分娩方式、父親年齡的分布在兩組兒童間未見統計學差異（2=8.636，P=0.071）

比較兩組兒童母親孕期生活環境情況，發現ASD組母親孕早期或孕前吸煙、懷孕期間住所裝修、孕期生活環境嘈雜、孕期有先兆流產或孕期病毒性感冒、孕期情緒不良的比例高于對照組母親，對照組的母親孕早期或孕前服用葉酸每天按要求服用葉酸的比例高于ASD組，兩組中差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 多因素分析

為進一步探討以上各因素對ASD的影響，以是否診斷為ASD為因變量，兒童出生時情況、家庭情況及母親孕期情況等為自變量進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，女孩發生ASD的風險低于男孩（OR=0.17），孕早期按要求規律服用葉酸是保護因素（OR=0.11）;早產、母親孕期心情不好、母親生育年齡≥35歲、孕早期有病毒性感冒是發生ASD的危險因素。詳見表4.

3. 討論

孤獨癥（ASD）是一種終身的神經發育障礙疾病，發病率呈現不斷上升的趨勢，已成為廣泛關注的公共衛生問題。眾多研究提示兒童ASD 的發生是遺傳與環境多因素作用的結果[3，4]。本研究針對環境影響因素進行調查研究。

本次調查中發現，在康復訓練學校還是在兒童保健科門診，ASD的男孩都顯著多于女孩，這與以往研究發現ASD的患病率存在顯著性別差異，男性患病率明顯高于女性是一致的?？赡芘c基因的“女性保護效應”、性激素影響及大腦結構差異等因素導致孤獨癥患者中存在明顯的性別差異[5，6]。本研究發現ASD組早產兒比例明顯高于對照組，多因素分析結果顯示早產的兒童發生ASD的風險增加5倍（OR=5.08，95%CI=2.51-10.29），與相關報道相似[7，8]。胎兒早產在子宮內發育時間不充分，可能影響神經系統的發育[9，10]。既往研究提示母親孕早期的精神狀態與兒童孤獨癥存在關聯性[11]，在本研究中也發現母親孕期心情不良是兒童孤獨癥發生的危險因素（OR=1.45），分析原因可能是由于情緒不良可能增加集體促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的分泌，體內腎上腺素水平的升高導致胎盤血管收縮，影響胎兒的腦血流，或CRH直接干擾血腦屏障，通過免疫細胞激活，使得神經毒素進入大腦，產生炎癥反應，導致孤獨癥的發生[12，13]。父母生育年齡在若干個先天性疾病中有重要的影響[14，15]，本研究顯示母親生育年齡>35歲會增加孤獨癥的患病風險，國內外亦有研究有同樣的發現 [17]。但也有研究認為父親年齡的影響程度更大[18]。高齡是胎兒染色體異常的重要風險因素。隨著生育年齡增加，卵巢功能開始減退，卵子、精子質量都開始下降，生殖細胞或受精卵在細胞分裂時出現染色體不分離、基因突變的風險增加，子代出來先天性疾病的風險大大增加[19，20]。

葉酸是人體必需但不能自身合成的B族維生素，參與氨基酸代謝、核苷酸合成、蛋白質與DNA甲基化，對組織生長、神經細胞分裂具有重要作用。2008年Rogers14[21]最先提出一種假設，即ASD患病率的增加可能與婦女孕早期補充葉酸有關。本研究調查結果提示母親孕早期或孕前服用葉酸可減少子代孤獨癥發生的風險（OR=0.11）。葉酸能夠參與到核苷酸代謝過程，可以直接調控一碳單位代謝，平衡體內同型半胱氨酸（Hcy）的再甲基化與轉硫反應，間接調控體內的氧化應激水平，任何葉酸代謝的紊亂均能導致細胞氧化還原狀態的不平衡，使細胞增殖減弱，造成DNA損傷、凋亡反應增強，若發生在生命早期將嚴重影響神經系統的發育[22，23]。但葉酸與孤獨癥發生之問的機制復雜，其保護作用機制尚未完全明了。

參考文獻

[1]Maenner MJ， Shaw KA ， J Baio， et al. Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years - Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network， 11 Sites， United States， 2016[J]. MMWR. Surveillance summaries： Morbidity and mortality weekly report. Surveillance summaries / CDC， 2020， 69（4）：1-12.

[2]Zi， Chao， Zhang J， et al. The First National Prevalence of Autism Spectrum Disorder in China[J]. Neuroscience Bulletin， 2020，36（09）：10-11.

[3]H Wei， Zhu Y， Wang T， et al. Genetic risk factors for autism-spectrum disorders： a systematic review based on systematic reviews and meta-analysis[J]. Journal of Neural Transmission， 2021， 128（6）：717-734.

[4]Fernandes C， Cardoso A， Lopes CR， et al. Etiological investigation of genetic cause in autism spectrum disorder[J]. Scientia Medica， 2021， 31（1）：e39581.

[5]徐雪娜，劉暢，張晗楚，等.男性孤獨癥譜系障礙兒童發病影響因素分析[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2019，28（4）： 349-353

[6]關文軍， 鄧猛. 孤獨癥兒童的性別差異及其解釋模型[J]. 中國特殊教育， 2013（12）：7.

[7]李俠，凌子羽，王建敏，等靜.兒童孤獨癥圍孕期危險因素的1∶1配對病例對照研究[J].華中科技大學學報（醫學版），2015，44（3）：357-361.

[8]肖秋燕， 王偉. 兒童孤獨癥發生的相關影響因素分析[J]. 中國當代醫藥， 2018， 25（2）：3.盤舒婭， 李準， 楊森焙，等. 出生體質量、胎齡與孤獨癥兒童大運動發育的相關性[J]. 中華行為醫學與腦科學雜志， 2019， 28（8）：6.

[9]付薇， 劉穎， 劉敬. 宮內生長受限對早產兒腦功能發育的影響[J]. 臨床兒科雜志， 2017， 35（7）：5.

[10] 王華偉， 劉敬. 胎兒生長受限及其對腦發育的不良影響[J]. 中國實用兒科雜志， 2015， 30（10）：4.

[11]李準， 楊少萍， 湯珺，等. 圍孕期相關因素與兒童孤獨癥關系的分析[J]. 中國兒童保健雜志， 2018， 26（7）：4.

[12]Theoharides TC， Doyle R. Autism， Gut-Blood-Brain Barrier， and Mast Cells[J]. Journal of clinical psychopharmacology， 2008， 28（5）：479-483.

[13]Theoharides TC， Doyle R， Francis K， et al. Novel therapeutic targets for autism[J]. Trends in Pharmacological Sciences， 2008， 29（8）：375-382.

[14] 殷麗萍. 上海市浦東新區出生缺陷患兒父母生育年齡與常見缺陷疾病的關系探討[J]. 中國全科醫學， 2015， 18（5）： 4.

[15] Bergh AC， Pinborg BA ， Wennerholm UB . Parental age and child outcomes[J]. Fertility and Sterility， 2019， 111（6）：1036-1046.

[16] Manzouri L， Yousefian S， Keshtkari A， et al. Advanced Parental Age and Risk of Positive Autism Spectrum Disorders Screening[J]. International Journal of Preventive Medicine， 2019， 10（1）：135 .

[17] 齊云柯， 盧建平， 寇聰， 等. 父母生育年齡及母孕期因素與孤獨癥的關系[J]. 國際精神病學雜志， 2015， 42（4）：5.

[18]劉文文， 楊曹驊， 張林娜， 等.父母生育年齡及圍生期因素與孤獨癥的關系[J].臨床精神醫學雜志，2013，23（5）： 289-291.

[19]夏家輝. 醫學遺傳學[M].北京：人民衛生出版社，2004：1373604.

[20] Durkin MS， Maenner MJ， Newschaffer CJ， et al. Advanced Parental Age and the Risk of Autism Spectrum Disorder[J]. Obstetrical & Gynecological Survey， 2009， 64（4）：223-225.

[21]Rogers EJ. Has enhanced folate status during pregnancy altered natural selection and possibly Autism prevalence？ A closer look at a possible link[J]. Medical Hypotheses， 2008， 71（3）：406-410.

[22] 孫彩虹， 鄒明揚， 李卓影， 等. 葉酸對孤獨癥譜系障礙兒童甲基化水平和氧化應激狀態的影響[J]. 中國學校衛生， 2018， 39（3）： 338-342.

[23] SHAIK MN， SAI SP， BHARATHI V， et a1.Clinical utility of folate pathway genetic polymorphisms in the diagnosis of autism spectrumdisorders[J]. Psychiatr Genet， 2016， 26（6）： 281-286.

基金資助：國家自然科學基金地區基金（81460500），廣西自然科學基金青年基金（2017GXNSFBA198040）

作者簡介：張玉（1984-），女，博士，副主任醫師，主要從事兒少衛生方面的科研。

通訊作者：曾婷，主任醫師