高齡新型冠狀病毒感染合并多系統炎癥綜合征

童 玲 焦晨峰 范文靜 楊 柳 張炯

病史摘要

82歲男性患者,因“發熱、咳嗽咳痰1周”于2023-01-02收入院。

現病史患者于2022-12-25感染新型冠狀病毒(簡稱新冠病毒),體溫最高39.1 ℃,伴畏寒、咽痛,無肌肉疼痛,無頭痛、意識障礙,無腹瀉腹痛,無皮疹、無關節痛,自測新冠病毒抗原陽性,自服用散利痛4次及小柴胡顆粒?；颊呖人钥忍?痰不易咳出,反復低燒。2023-01-02自覺癥狀加重。東部戰區總醫院急診查白細胞計數4.12×109/L,C反應蛋白(CRP)125.5 mg/L,降鈣素原0.388 μg/L,白細胞介素6(IL-6)280.90 ng/L;動脈血氣:氧濃度(FiO2)0.29,氧分壓(PaO2)72 mmHg,氧合指數 248 mmHg。白蛋白 26.6 g/L,血清肌酐 (SCr)198.1 μmol/L,肌紅蛋白 267.8 ng/mL,D-二聚體(D-Di)1.89 mg/L;胸部CT示病毒性肺炎,為進一步診治入院。起病以來精神軟,體力、食欲、睡眠偏差,二便正常。

既往史高血壓18年,目前服“氨氯地平”和“培哚普利”;2型糖尿病10余年,以“二甲雙胍”、“西格列汀”和“胰島素”控制血糖;冠心病6年,服用“阿托伐他汀”、“比索洛爾”、“曲美他嗪”和“氯吡格雷”;腎功能不全合并蛋白尿3年余,SCr 波動于111～196 μmol/L,尿蛋白++,未予處理。膽管炎3年并膽管占位性病變(性質待查)半年余。右側甲狀腺腫、左側甲狀腺腺瘤行雙側甲狀腺部分切除術后17年。

個人史戒煙10余年,戒酒5年。未接種新冠疫苗。

婚育史、家族史無特殊。

體格檢查體溫36.7 ℃,脈搏71次/min,呼吸 17次/min,血壓 167/70 mmHg,身高168 cm,體重 60.6 kg,脈氧92%(FiO20.21),神清,精神差,全身皮膚、鞏膜無黃染。全身淺表淋巴結未觸及腫大。咽紅,扁桃體無腫大。心律齊,雙肺散在濕啰音。腹軟,無壓痛,雙下肢無水腫。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量 2.33 g/24h(尿量2 350 mL),蛋白2+,紅細胞1+,紅細胞計數 14.3/μL,尿NAG 34.5 U/(g·Cr),RB蛋白 12.52 mg/L。

血常規 白細胞計數 4.12×109/L,淋巴細胞計數 0.86×109/L,血紅蛋白102 g/L,血小板計數 139×109/L,CRP 125.5 mg/L。

動脈血氣 pH 7.45,FiO20.29,二氧化碳分壓(PaCO2)32 mmHg,PaO272 mmHg,乳酸0.6 mmol/L,氧合指數 248 mmHg。

血生化 總蛋白 55.4 g/L,白蛋白 26.6 g/L,谷氨酰轉肽酶 145 U/L,膽紅素、總膽固醇、三酰甘油正常,尿素 13.2 mmol/L,SCr 198.1 μmol/L,尿酸、總二氧化碳、腦利鈉肽前體正常,乳酸脫氫酶 364 U/L,淀粉酶 144 U/L,肌紅蛋白 267.8 ng/mL,肌鈣蛋白T 0.040 ng/mL,IL-6 280.90 ng/L,降鈣素原 0.388 μg/L,總25羥維生素D 19.99 ng/mL;D-Di 1.89 mg/L;先令分類(總數100):分葉核 92,成熟淋 7,成熟單 1;紅細胞碎片、溶血試驗陰性。血沉66 mm/h;鐵蛋白 354.50 μg/L。

免疫學 淋巴細胞免疫分型CD3 107個/μL,CD4 23個/μL,CD8 80個/μL;CD20 32個/μL;IgA 3.37 g/L,IgM 0.343 g/L,IgE 55.1 IU/mL。

病原學 2023-01-06新冠病毒核酸陽性,2023-01-07后連續7次新冠核酸陰性;2023-01-14新冠抗原陰性;2023-01-16新冠病毒IgM抗體 38.62 AU/mL、新冠病毒IgG抗體168.65 AU/mL;2023-01-05抗肺炎支原體IgG抗體200.00 AU/mL,抗EB病毒核抗原IgG抗體419.00 U/mL;2023-01-14血培養:陰性;2023-01-14外送血宏轉錄組病原微生物檢測未檢測出病原微生物。真菌G、GM試驗陰性;2023-01-20痰培養熱帶念珠菌;大便常規+隱血:陰性。

輔助檢查

血管超聲 雙側頸動脈、雙下肢動脈硬化伴斑塊形成。

心臟超聲 左房大,室間隔厚度14 mm,左室射血分數(LVEF):65%。

腎臟超聲 左腎:100 mm×41 mm×50 mm,右腎:98 mm×38 mm×49 mm,雙腎囊腫。

CT 頭顱散發腔隙灶及缺血灶;兩肺彌漫性病變;膽總管末端可疑軟組織結節伴膽道梗阻,雙側腎上腺增生。

診療經過及鑒別診斷患者入院后確診新冠肺炎(重型),予奈瑪特韋/利托那韋抗病毒10 d,地塞米松抗炎8 d。巴瑞替尼2 mg/d共2 d(因淋巴細胞低下停藥)。比阿培南預防感染、抗凝、俯臥位通氣及氧療、降壓、降糖、調脂穩定斑塊、保肝、糾正貧血、營養支持等治療?；颊甙l熱癥狀及炎癥指標快速好轉,肺部炎癥炎病灶部分吸收(圖1),1月7日新冠病毒核酸轉陰。

圖1 患者住院期間胸部CT

1月12日患者再發低熱,1月14日體溫38.5 ℃,新冠核酸和抗原均陰性,新冠抗體陽性,復查炎癥指標明顯升高,白細胞14.65×109/L,CRP 122 mg/L,鐵蛋白780 μg/L,降鈣素原0.328 μg/L,IL-6 273.3 ng/L;伴發心臟(腦鈉肽最高至550.7 pmol/L)、腎臟[急性腎損傷(AKI)加重,SCr最高升至199.6 μmol/L]和神經系統(意識改變,記憶力突發明顯減退及陣發性認知障礙)等多系統器官功能損傷。血宏轉錄組病原微生物檢測(NGS)不支持真菌、細菌和病毒感染。對患者再次發熱的原因鑒別診斷如下。

新冠肺炎復燃本例患者此次因確診新冠肺炎入院治療,前期經治療后病情迅速穩定后1周再發熱,故1月內病情復發需要排外新冠肺炎復燃。但本例患者再發熱時新冠核酸、新冠抗原均陰性,新冠抗體陽性,查胸部CT病毒性肺炎范圍未擴大,肺部感染癥狀無加重,以肺外多系統受累為主,故不支持新冠肺炎復燃診斷。

肺部細菌、真菌感染本例患者為老年糖尿病患者,免疫相對低下,在感染新冠肺炎同時可能繼發肺部其他細菌、真菌感染,在控制新冠病情穩定后一周再次發熱,查血培養、痰培養、真菌G、GM試驗、血NGS未有明確致病細菌、真菌,肺部感染影像也不支持新發肺部新發細菌、真菌感染。

成人多系統炎癥綜合征(MIS-A)MIS-A診斷標準[1]:(1)年齡>21 歲,病情嚴重需要住院;(2)入院之前12周內或入院期間新冠感染(核酸、抗原或抗體陽性);(3)超過1個肺外器官嚴重受累(例如低血壓休克、心功能不全、血栓,或胃腸道、腎臟、結膜炎、神經系統、血液系統、皮膚受累、淋巴結腫大等);(4)炎癥指標如鐵蛋白、CRP、IL-6或D-Di升高;(5)無嚴重呼吸系統疾病(排除因組織缺氧引起炎癥和器官功能障礙患者)。本例患者為高齡合并糖尿病、高血壓、冠心病、CKD伴中等量蛋白尿、膽道占位等多種慢性病,因新冠肺炎入院,炎癥指標改善并新冠核酸、抗原在抗病毒治療后轉陰,新冠抗體陽性。但在距新冠初始發病2周后突然再度發熱并炎癥指標升高,此時肺部受累不明顯,而心臟、腎臟、神經系統受累突出,且血培養、痰培養、血NGS均陰性。綜上所述診斷符合MIS-A。

診斷明確后加用甲潑尼龍80 mg/d抗炎,美羅培南預防感染。2 d后患者體溫、炎癥指標、SCr、BNP明顯下降(圖2),神經系統受累癥狀部分緩解,甲潑尼龍片減量為24 mg/d,6周后減停。2023-03-23我院門診復查:SCr 125.5 μmol/L,血紅蛋白 102 g/L,尿蛋白定量1.02 g/24h。

圖2 患者住院期間重要臨床指標變化及治療方案

最后診斷(1)新型冠狀病毒感染:新冠肺炎(重型);MIS-A;(2)慢性腎臟病(CKD):慢性腎功能不全伴AKI;(3)2型糖尿病;(4)高血壓(3級,極高危);(5)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病;(6)慢性膽囊炎并膽管占位性病變(性質待查):肝功能異常;(7)貧血。

討 論

本例患者臨床特點:(1)老年男性患者,新冠肺炎(重型);(2)既往有糖尿病、高血壓、冠心病、CKD伴中等量蛋白尿、膽道占位等慢性疾病。(3)經奈瑪特韋/利托那韋等綜合性治療后病情快速緩解,新冠核酸、抗原轉陰,新冠抗體陽性。(4)在體溫和炎癥指標穩定1周后,再次發熱且炎癥指標明顯升高,并多心臟、腎臟和神經系統功能異常,多種病源學檢查均為陰性。最終診斷考慮為新冠肺炎治療過程中出現MIS-A,經甲潑尼龍抗炎治療后病情好轉出院。本例患者的診斷經過,提示了新冠肺炎患者經抗病毒治療病情穩定,新冠核酸、抗原轉陰并新冠抗體陽性后,再突發高熱、炎癥指標反彈,超過1個以上的肺外器官受累,需高度警惕MIS-A,同時需與新冠復燃、其他炎癥感染性疾病鑒別,一經確診應及時應用激素治療,預后較好。

新冠肺炎從輕型向重型、危重型轉換的節點為細胞因子風暴,亦可直接加重發展致重型和危重型,如病情進展出現多器官功能障礙綜合征、急性呼吸窘迫綜合征并可加劇死亡[2-3]。重型約占0.83%,國外報道合并糖尿病死亡風險,較非糖尿病者,發展為重癥風險高出2倍,死亡風險約增加了4倍[4-5]。本例患者為高齡合并糖尿病、高血壓、冠心病、CKD、膽道占位等多種慢性疾病,而且有高齡、發熱并CRP、空腹血糖升高、淋巴細胞減少、D-Di>1 μg/L等新冠進展為危重型的危險因素,屬于高危風險人群。本例患者入院一經確診為新冠肺炎,立即應用了抗病毒藥物奈瑪特韋/利托那韋。早期也曾應用地塞米松,起到了縮短病程作用,但本例患者應用地塞米松期間血糖升高明顯,故對高齡、糖尿病患者應用地塞米松期間一定要嚴密監測血糖并及時調整降糖方案。因早期治療后新冠核酸轉陰且新冠抗體快速形成,未給予單抗治療?；颊呷朐杭唇o予低分子肝素抗凝,監測凝血功能仍屬于高凝狀態伴D-Di升高,針對高齡長期臥床患者,不僅需要在病程早期抗凝,如無抗凝禁忌還需貫穿整個新冠治療過程。住院期間予鼻導管吸氧,并俯臥位通氣且每天堅持12 h以上,氧合指數改善明顯。針對高齡重型的新冠患者可能存在意識水平下降、口腔護理差、需俯臥位通氣、胃食管反流等高誤吸風險,可考慮幽門后喂養[6]。本例患者發生MIS-A期間,曾有意識認知改變導致進食量明顯減少,但基本能配合進食未用鼻胃管,另外,本例老年患者合并多種慢性疾病,未接種疫苗,對于此類患者排外禁忌,應盡量接種新冠疫苗,提高新冠抗體IgG產生率而改善預后?？傊?需高度重視高齡合并多種慢性疾病(如糖尿病、CKD、高血壓)的重癥新冠肺炎患者入院的綜合評估、抗病毒方案制定及風險預估,降低院內死亡率。

除有高齡背景外,本例患者既往有腎功能不全伴中等量蛋白尿,此次因新冠感染并發腎臟損害加重,未腎活檢明確診斷。國外研究發現[7-9],新冠病毒所致AKI主要為急性腎小管損傷,其次為腎小球塌陷及內皮損傷、TMA,另外高凝狀態、藥物腎毒性和全身缺氧、脫水對腎臟灌注影響可加重AKI。May等[10]對284例新冠肺炎患者行腎活檢,接近一半為AKI?；€較低的腎小球濾過率、蛋白尿、既往有同種異體移植排斥反應、入院時高SOFA評分、直立性低血壓和AKI 3期均提示預后相對較差。Flythe等[11]發現新冠肺炎患者中約12%為CKD,3.3%為透析患者,約50%的透析患者在ICU入住后28 d內死亡。本例患者新冠肺炎初期在慢性腎功能不全基礎上合并AKI,新冠第一階段治療成功后SCr有所下降。第二階段出現MIS-A后AKI再次加重,及時應用激素后SCr再次快速明顯下降。

新冠感染合并MIS-A流行病學、發病機制和臨床表現2020年6月Moghadam等[12]報道首例21歲的MIS-A 病例。MIS-A是成人在新冠感染后2～5周出現的一種嚴重的多系統炎癥反應綜合征[1],臨床表現主要有持續發熱、休克、心功能異常、神經系統癥狀、消化道癥狀、腎功能異常等肺外多系統損傷。Davogustto等[13]研究發現MIS-A在危重新冠感染患者中發病率9.3%,男性發病率為女性2倍,確診間隔中位時間為23 d,中位年齡45.1歲,體質量指數(BMI)中位數為29.2 kg/m2,以合并高血壓、糖尿病、CKD患者最常見。年齡、新冠病毒載量和慢性共病可能為MIS-A的危險因素[14]。機體形成自身抗體后,抗體識別感染細胞上的持久性新冠病毒抗原,最后病毒超抗原引起的過度炎癥反應,對多個器官系統造成嚴重損害[15-16]。心血管系統異常最常見(約占4/5),可有心室功能障礙、EF%下降、心肌酶譜異常、冠狀動脈瘤及其他冠狀動脈異常等一種或多種癥狀。其他也可表現為發熱、呼吸道、胃腸道反應、皮疹、結膜炎或淋巴結炎、肌肉酸痛、血液系統受累等。因受累器官較多不具特異性,故早期MIS-A患者易漏診。發病時新冠病毒血清學抗體檢測均陽性,新冠核病毒核酸陰性居多,為獲得性免疫反應相關的炎癥反應綜合征,而非新冠病毒引起的急性炎癥反應。除了鐵蛋白、IL-6、降鈣素原、CRP、血沉、D-Di升高明顯,MIS-A心臟受累后出現BNP、NT-pro-BNP升高,心臟MRI、有創血流動力學評估和心肌內膜活檢可協助診斷[17]。對MIS-A患者應盡量完善各受累系統功能。

新冠感染合并MIS-A治療和預后Morris等[1]報道約2/3患者接受皮質類固醇治療,1/2患者接受丙種球蛋白治療,1/7患者接受托珠單抗治療,1/2患者需應用正性肌力、血管升壓藥,1/4患者需要氣管插管和機械通氣,2/3患者需要入住ICU,死亡率14.2%。Boudhabhay等[18]曾報道1例MIS-A累及腎臟患者行腎活檢符合TMA樣改變,應用依庫珠單抗后腎功能迅速改善。Shaigany等[19]報道1例MIS-A表現為高燒、咽痛、腹瀉、雙側下肢疼痛、結膜炎、彌漫性皮診患者,應用丙種球蛋白5 d加單次托珠單抗,皮疹迅速緩解,故托珠單抗應用讓臨床醫師在治療MIS-A時有更多藥物治療的可選方案,從而更好降低危重MIS-A的死亡率及縮短住院周期。本例患者一經確診MIS-A后立即應用激素治療,發熱迅速緩解,各項炎癥指標及心臟、腎臟、神經系統受累明顯改善,未應用丙種球蛋白及托珠單抗治療,未進展為需要機械通氣。

小結:新冠肺炎合并MIS-A臨床不常見,國內報道極少。本例患者雖在新冠病毒感染急性期及后續合并MIS-A時的臨床表現特殊,病情復雜,但治療結局良好。新冠肺炎患者左新冠核酸、抗原轉陰并新冠抗體陽性后,再發超過1個以上的肺外器官受累,需高度警惕合并MIS-A。