基于數據挖掘探討中醫治療鼻衄用藥規律

孫冬 ，何承菲 ，張潤發 ，李惠真 ，杜婭 ，徐大為 ，楊程杰 ，張志玲

1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東 深圳 518033；2.深圳市中醫院，廣東 深圳 518033

鼻衄又稱鼻出血，以單側或雙側鼻竅出血為主要臨床癥狀，輕者僅表現為鼻涕中夾帶血絲，重者一次大出血甚至可導致失血性休克，反復多次出血可導致貧血，是鼻部疾病及多種全身性疾病的常見癥狀，亦是耳鼻喉科常見急癥[1]。鼻出血原因繁多，局部原因包括外傷、炎癥、鼻中隔疾病、腫瘤等，全身原因多見于血液病如凝血功能障礙、營養缺乏、內分泌失調等。目前，臨床治療主要采用鼻腔填塞法、物理凝固止血法、血管結扎或栓塞法等對癥止血處理[2]，但復發率較高，且具有一定手術創傷風險，患者接受度較低。中醫學認為，鼻衄多由肺熱上蒸，逼血逆行，或燥氣外襲所致[3]?！鹅`樞·百病始生》言：“陽絡傷則血外溢，血外溢則衄血?！庇钟小棒薄镑薄绑@衄”等不同稱謂[4-5]?！氨囚敝滓娪凇秱浼鼻Ы鹨健て吒[病上·鼻病第二》，并提出地黃汁治衄方，開后世治衄之先河[6]。歷代醫家根據鼻衄病因病機、癥狀表現等不同，衍生出眾多名稱，如傷寒鼻衄、溫病鼻衄、紅汗、倒經等，并研制出許多行之有效的方劑[7]。

中醫藥內外兼治鼻衄具有一定優勢，強調三因制宜、個體化原則。但目前各家證型分類復雜、方劑繁多，雖具有一定的靈活性，但在規范診療方案及傳承用藥經驗上有其局限之處；且目前關于鼻衄的中醫、中西醫治療研究多為名家經驗、理論探討及臨床療效觀察，缺乏大樣本研究、高質量數據支撐、新的共識意見等。因此，本研究通過數據挖掘方法分析中醫藥治療鼻衄的臨床文獻，運用中醫傳承輔助平臺2.5軟件分析處方藥物的性味歸經、使用頻次及關聯規則等，進一步闡明中醫藥治療鼻衄的用藥組方規律，以期為臨床中醫辨證治療鼻衄提供參考，并啟發新方研制思路。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與篩選

檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM），以“鼻衄”“鼻出血”“鼻血”為主題詞進行初次檢索，在此基礎上用“中醫+中藥+中醫藥+中西醫”限定進行高級檢索。時間限定為建庫至2022年12月1日。

1.2 文獻篩選

1.2.1 納入標準

①文獻病例明確診斷為“鼻衄”或“鼻出血”或“鼻血”。②采用中醫方藥或中西醫結合方藥內服治療鼻衄（鼻出血）的臨床研究，以及相關的名醫經驗介紹、理論探討、病例報道文獻。③臨床療效確切，處方完整，記載清晰，有明確的中藥組成、劑量及用法。

1.2.2 排除標準

①處方記錄不完整，缺乏藥味、劑量。②中藥處方為外用，包括熏洗、熱敷等。③經驗介紹、理論探討或文獻綜述等無具體案例者。④重復文獻或方劑組成相同的文獻，納入數據相對完整的文獻。⑤動物實驗研究。⑥僅有文題而未檢索到全文的文獻。

1.3 數據錄入及規范化處理

通過中醫傳承輔助平臺2.5 “平臺管理系統”中的方劑管理模塊，錄入納入處方，再由3人審核以確保數據的準確性和完整性。按照2020年版《中華人民共和國藥典》[8]及《中藥學》[9]對中藥名稱及性味歸經等進行規范化處理，例如“生地”“干地黃”規范為“生地黃”，“熟地”規范為“熟地黃”，“梔子仁”“山梔”規范為“梔子”，“茜根”“茜草根”規范為“茜草”，“銀花”規范為“金銀花”等。

1.4 數據分析

采用中醫傳承輔助平臺2.5對治療鼻衄常用藥物、性味歸經等進行頻次統計?；陉P聯規則進行組方規律分析，設置支持度個數為20，置信度為0.6，得到頻次≥20的藥物組合，將結果構建藥物關聯可視化網絡；采用改進互信息法，設置支持度個數為20，置信度為0.6，得到藥物組合間的關聯規則，探索藥物間的相關性。以改進互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，設置相關系數“8”、懲罰系數“2”，基于復雜系統熵聚類方法，挖掘出3～4味藥的核心組合；另在核心組合提取的基礎上，利用無監督的熵聚類方法挖掘新處方組合，演化出新處方。

2 結果

2.1 藥物頻次統計

經篩選納入中醫藥治療鼻衄處方221首，涉及中藥265味。頻次≥20的藥物有33味，包括生地黃、黃芩、炙甘草、當歸、白芍等，見表1。

表1 221首中醫藥治療鼻衄處方常用中藥（頻次≥20）

2.2 藥物性味歸經分析

對265味中藥進行性味歸經統計。結果顯示，藥性以寒、溫、平為主，藥味以苦、甘、辛為主，歸經主入肝經、肺經、心經、脾經，見表2～表4。

表2 221首中醫藥治療鼻衄處方藥物藥性分布

表3 221首中醫藥治療鼻衄處方藥物藥味分布

表4 221首中醫藥治療鼻衄處方藥物歸經分布

2.3 用藥模式分析

2.3.1 基于關聯規則的組方規律分析

設置支持度個數為20，置信度為0.6，得到使用頻次≥20的藥物組合46個，前3位分別為黃芩-生地黃、當歸-生地黃、炙甘草-生地黃，見表5。

表5 221首中醫藥治療鼻衄處方頻次≥20藥物組合（支持度個數≥20、置信度≥0.6）

將結果構建藥物關聯可視化網絡，見圖1。其中生地黃、黃芩在組合中多次出現，與當歸、炙甘草、牡丹皮、川芎等均有一定聯系，表明鼻衄內服處方核心君臣組合思路以清熱涼血活血、清熱活血化瘀、清熱緩急補中等功效為主。

圖1 221首中醫藥治療鼻衄處方常用藥物網絡

2.3.2 基于改進互信息法的藥物間關聯度分析

設置支持度個數為20，置信度為0.6，得到31條關聯規則，見表6。其中，黃芩，赤芍→生地黃有較強的正相關性，其余置信度高的藥物組合在關聯度分析中具有用藥特色，臨床意義較大。

表6 221首中醫藥治療鼻衄處方藥物關聯規則（支持度個數≥20，置信度≥0.6）

2.4 基于復雜系統熵聚類的核心組合及新方分析

2.4.1 核心組合分析

以改進互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，設置相關系數“8”、懲罰系數“2”，基于復雜系統熵聚類方法，挖掘出3～4味藥的核心組合36個，包括竹茹-艾葉-鹿角膠、荊芥-茅花-辛夷等，見表7。

表7 基于復雜系統熵聚類的221首中醫藥治療鼻衄處方藥物核心組合

2.4.2 新方分析

在核心組合基礎上，利用熵聚類方法挖掘新處方組合，演化出16個新處方，包括竹茹-艾葉-鹿角膠-側柏葉-大薊、荊芥-茅花-辛夷-丹參-地榆、白茅根-大薊-生地黃-荷葉-棕櫚炭、白茅根-大棗-桔梗-天花粉-前胡、白茅根-桔梗-梔子-黃連-大黃等。新處方體現了溫陽止血、疏利鼻竅、火郁發之、滲瀉伏火等治法特點，見表8。

表8 基于無監督熵層次聚類的中醫藥治療鼻衄新處方

3 討論

鼻衄出血原因較多，可見于鼻部疾病或全身其他器官系統疾病、功能性疾病或器質性疾病。因此臨床采取中醫或中西醫結合療法積極尋找病因，標本兼治，?？色@得較好療效[10-11]?！蹲C治準繩·雜病》言“衄者，因傷風寒暑濕，流傳經絡，涌泄于清氣道中而致者，皆外所因。積怒傷肝、積憂傷肺、煩思傷脾、失志傷腎、暴喜傷心，皆能動血，隨氣上溢所致者，屬內所因。飲酒過多，啖炙煿辛熱，或墜車馬傷損致者，皆非內、非外因也”，系統全面地指出了鼻衄病的三因。鼻衄可分為虛、實兩大類，實證者多因火熱氣逆、迫血妄行而致；虛證者多因陰虛火旺或氣不攝血所致。實者需清熱降火、涼血止血，虛者應滋陰降火、益氣攝血，同時注意止血法的運用及后期補養氣血。

本研究結果顯示，中醫治療鼻衄常用中藥以生地黃（178）、黃芩（114）、炙甘草（98）、當歸（96）使用頻次較高，其后是白芍、麥冬、牡丹皮、蜂蜜、蒲黃等，主要為清熱降火藥、補氣藥、活血補血藥、滋陰藥、止血藥。生地黃甘、寒，專入營血分，擅涼血止衄，用治熱入營血、血熱出血兼熱病傷陰分、虛火內灼等證；黃芩苦、寒，功清上焦熱、瀉火解毒，為止血要藥；炙甘草甘、平，可健脾攝血、清熱解毒，兼緩急止血。側面體現鼻衄主要病機為火熱或虛火上炎、迫血妄行，或氣虛不能攝血；用藥強調瀉實補虛，奏虛實同調之功。藥性以寒、溫為主，寒以瀉熱，溫以補益或活血；味以苦、甘較多，苦以清火、降泄，甘以緩急、滋補。歸經主入肝經、肺經、心經，其次為脾經、胃經，表明鼻衄首重之清熱降火藥多先入肝、肺、心經，補益藥則針對中焦脾胃。肝肺木金之氣挾火上沖頭面鼻竅、心火上炎、胃火熾盛，脾胃氣虛失于統攝，血不循常道溢于脈外從鼻竅而出，是鼻衄的主要病因?！吨T病源候論·鼻病諸候》言：“腑臟有熱，熱乘血氣，血性得熱即流溢妄行，發于鼻者，為鼻衄?！蓖趵椎萚12]主張治衄采用“塞流、澄源、復舊”三法；毛得宏從火虛瘀入手，創鼻衄停湯以涼血止血配以益胃潤肺、補中疏表，較為全面兼顧該病病機[13]；熊大經基于“鼻五度辨證”思想結合體質學說認為本病多責心、胃火，臨床主以瀉心湯和玉女煎加減治療[14]。筆者認為，臨床辨治急性起病者從火熱立論，重視清肝心火、瀉肺胃熱；小兒、老年人慢性出血及反復不愈者多從虛、瘀論治，考慮滋陰降火、健脾攝血生血、活血化瘀生新等思路。

通過藥物關聯規則分析得到黃芩-生地黃、當歸-生地黃、炙甘草-生地黃、牡丹皮-生地黃等高相關性藥物組合，置信度0.8以上時，后項藥物均以生地黃為主，前后藥物分析提示，治療鼻衄病主方多以犀角地黃湯或四物湯加減而成。研究表明，犀角地黃湯聯合西藥治療難治性鼻出血遠期療效顯著[15]；四物湯有補血活血止血之功，其促進造血、改善外周血象、改變血液流變、止血等作用在各類血液、出血疾病中廣泛應用，且不良反應較少[16-17]。

復雜系統熵聚類分析得出核心組合如竹茹-艾葉-鹿角膠、白芍-熟地黃-黃芪、當歸-黃芪-阿膠、代赭石-牛蒡子-瓜蔞子等，挖掘出臨床鼻衄治法中清熱止血佐滋陰，重鎮降逆順氣，補氣攝血配生血的攻補兼施、氣血合治不同組合運用。再由核心組合得出新處方16個，竹茹-艾葉-鹿角膠-側柏葉-大薊強調止血同時兼顧護陰；荊芥-茅花-辛夷-丹參-地榆在止血活血基礎上重用鼻經藥對，以疏散鼻腔局部邪氣、通利鼻竅；黃芩-牡丹皮-黃柏-黃連-梔子重視對于火熱上炎太甚者用主方黃連解毒湯加減之苦寒直折法；白芷-肉桂-炙甘草-沒藥另辟引火歸元、溫陽止血的新治法。

綜上結果分析，大部分遵循了鼻衄病清熱涼血、補氣攝血、止血化瘀的治療方向，著重揭示了顧護陰血、疏利鼻竅、降逆順氣、溫陽止血、火郁發之等治療新思路，在較為全面梳理既有治法的基礎上，開發了創新治療途徑，但仍需臨床進一步驗證。在特殊用法上，個別處方或以蜜調服、或以蜜糊丸為劑型，均含緩急止衄兼補中之意，大部分藥物如黃芩、梔子、側柏葉、藕節、大薊等多炒炭或炒焦用，強化收斂性能，加上活性炭本身作用，體現出較強的止血功效[18]。

本研究通過數據挖掘方法對臨床有效文獻處方進行整理，總結中醫治療鼻衄的用藥規律，并演化出新處方，結論基本符合歷代治衄的經典理論和臨床實踐，體現了中醫臟腑、氣血津液辨證等特點。但仍需通過更充分的基礎實驗、臨床觀察等對核心組合及新方的有效性與安全性進行探索，重視配合不斷篩查、更新處方數據庫提高數據可靠性，以期在臨床上得到進一步的開發運用，為靈活、精準辨治鼻衄提供數據支撐。