未分化結締組織病合并妊娠患者134例妊娠結局分析

丁菱, 何善智, 鄒嬋娟, 王明霞, 王敏, 顏絲語, 曾涵將

中山市人民醫院風濕免疫科(廣東中山 528400)

未分化結締組織病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)最早在1980年由LeRoy及其團隊[1]提出,此類患者抗核抗體(antinuclear antibodies, ANA)陽性,但缺乏結締組織病臨床特征,按當今已知的結締組織病診斷(或分類)標準和檢查手段,難以歸屬于某一特定的結締組織病,稱之為UCTD[2-3]。研究發現, 30%的 UCTD 患者在3～5年后最終會發展為某種確定的結締組織病[4]。大多UCTD在10年后仍保持未分化狀態[5]。因此,目前大多學者認為 UCTD 是結締組織病分類中一種獨立的疾病。Spinillo等[3]對5 232例既往無結締組織病病史的孕婦在妊娠前3個月始進行問卷調查及風濕性自身抗體檢測,結果提示2.5%的孕婦妊娠早期患有UCTD。由此可見此類患者不少。既往研究報道UCTD 患者發生妊娠不良事件的風險增加,包括胎兒生長受限、子癇前期、流產、早產、死產等[6]。有研究[7]發現自身抗體產生與習慣性流產相關,其具體機制有待下一步研究。在國內外,類似研究開展不多。因此,本研究擬回顧分析我院過去4年UCTD合并妊娠患者的妊娠結局以及相關檢查及用藥情況,探討UCTD妊娠患者流產、早產的影響因素,為進一步改善UCTD患者妊娠結局提供臨床經驗和資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究記錄以2017年1月1日至2021年12月31日在醫院治療的UCTD合并妊娠患者,共納入134例患者,根據妊娠結局分為流產/早產組(n=38)和足月產組(n=96),設計病例資料記錄表,記錄患者妊娠結局、相關檢查及用藥情況。

1.2 病例選擇 納入標準:(1)符合UCTD診斷標準,目前 UCTD 的診斷標準,臨床多采用1999年Mosca 等[8]提出的初步分類標準:出現結締組織病的癥狀和體征,同時伴抗核抗體(ANA)陽性(2次不同時間檢測到ANA≥1∶80),但不符合任何一種確定的結締組織病分類標準。 (2)將滴度≥1∶100作為陽性標準,首次檢測血清ANA為陽性,28 d后復查ANA仍為陽性者,記錄為ANA陽性。(3)ANA的測定采用間接免疫熒光方法檢驗血清ANA,需嚴格依據(德國歐蒙公司生產,批號為CF521116AF)的說明書操作。

排除標準:系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統性硬化、類風濕關節炎、抗磷脂綜合征等其他確診的結締組織病患者;有慢性心、肝、腎功能不全患者。

本研究經醫院倫理委員會審核通過(倫理編號:2022-039)。

1.3 方法 設計病例資料記錄表,通過記錄收集下述資料。

1.3.1 基線資料 包括年齡、實驗室檢查、服藥史和妊娠結局。

1.3.2 實驗室指標 記錄抗可溶性核抗原(extractable nuclear antigen,ENA)抗體結果,抗ENA抗體采用免疫印跡法(YHLO試劑),包括抗ds-DNA抗體、抗核抗體、抗SSA/Ro52抗體、抗SSA/Ro60抗體、抗SSB抗體、抗著絲點B蛋白抗體、抗U1-snRNP抗體。

1.3.3 其他室驗室指標 (1)狼瘡抗凝物(LA),至少檢查2次,兩次間隔至少12周。(2)抗心磷脂抗體,用標準ELISA在血清中檢測到中高滴度的IgG、IgM、IgA類抗磷脂抗體,至少檢查2次,兩次間隔至少12周。(3)抗β2-糖蛋白1抗體,用QUANTA Lite試劑標準ELISA 在血清中檢測到IgG型抗β2-糖蛋白1抗體,至少檢查2 次,兩次間隔至少12周。

1.3.4 服藥史指標 是否使用羥氯喹、激素、阿司匹林、低分子肝素、硫唑嘌呤和環孢素。

1.4 統計學方法 采用R 4.1.3軟件進行數據分析,計量資料采用均數±標準差表示,組間比較采用t檢驗,計數資料統計描述采用例數和百分率(%)表示,比較采用2檢驗。影響患者發生不良妊娠及早產結局危險因素的單因素和多因素采用logistic回歸分析。在以上分析中,以P<0.05(雙側)為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 134例患者中,流產/早產組38例,其中流產17例(孕12周前自然流產13例,孕12～20周流產4例,其中1例孕18周因胎兒重度房室傳導阻滯而流產),早產21例。出現流產、早產結局的患者年齡20～42歲,平均(29.9±5.44)歲,96例足月產患者年齡23～45歲,平均(31.8±5.05)歲,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

2.2 實驗室檢查指標 在發生流產、早產結局的患者中,4例(10.5%)患者ds-DNA陽性,11例(28.9%)患者抗SSA/Ro52抗體陽性,16例(42.1%)患者抗SSA/Ro60抗體陽性,7例(18.4%)患者抗SSB抗體陽性,1例(3.03%)患者抗著絲點B蛋白抗體陽性,4例(10.8%)患者抗U1-snRNP抗體陽性,2例(8.7%)患者抗心磷脂抗體陽性,1例(4.35%)患者抗β2-糖蛋白1抗體陽性,3例(21.4%)患者狼瘡抗凝物陽性。與足月產組患者比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

2.3 用藥史指標 在出現流產、早產結局的患者中,19例(50.0%)患者使用了羥氯喹,17例(44.7%)患者使用了激素,7例(18.9%)患者使用了阿司匹林, 12例(31.6%)患者使用了低分子肝素,1例(2.86%) 患者使用了硫唑嘌呤,1例(2.63%)患者使用環孢素。與足月產組患者比較,除羥氯喹(P=0.004)和激素(P=0.043)外,其余差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

2.4 患者發生不良妊娠及早產結局的相關影響因素分析 對患者發生不良妊娠及早產結局的相關影響因素進行logistic單因素回歸分析,結果提示:使用羥氯喹或使用小劑量激素預測患者發生流產及早產風險的OR值分別為0.30(95%CI:0.13～0.67)和0.43(95%CI:0.20～0.92),提示使用羥氯喹、小劑量激素或可減少UCTD患者的流產或早產風險。Logistic多因素回歸分析結果提示:使用羥氯喹(OR=0.297,95%CI:0.134～0.658)是患者發生流產或早產結局的獨立預測因素,也就意味著在其他影響因素均衡的條件下,即隨著羥氯喹的使用,患者發生流產或早產結局的風險也在減少,羥氯喹的使用為患者發生流產或早產結局的保護因素。見表2、3。

表1 兩組患者基礎資料比較 例(%)

3 討論

本研究中,UCTD合并妊娠流產發病率為12.7%,早產發病率15.7%,明顯高于UCTD孕婦早產發病率(3.23%)。文獻研究表明UCTD孕婦流產的發生率為 3.23%～21%之間[5,9],早產發病率為3.23%[5]。Spinillo 等[10]選取41 例妊娠新診斷的 UCTD 孕婦,對照組為 82 例健康孕婦,結果顯示 UCTD 孕婦流產的發生率約為 9.5%,而對照組的發生率僅為 1.2%(P=0.000 4)。本研究共納入134例患者,分為流產/早產組(n=38)和足月產組(n=96),流產、早產總發病率為28.4%,其中流產17例(孕12周前自然流產13例,孕12～20周流產4例,其中1例孕18周因胎兒重度房室傳導阻滯引產),發病率為12.7%;早產21例,發病率15.7%。 ANA定義是以真核細胞的各種成分為靶抗原的自身抗體總稱[11]。有研究表明ANA 可干擾母體凝血系統,引發胎盤局部血管微血栓形成,導致胚胎發育不良、停滯,或胎兒因缺血缺氧而死亡[12]。有研究表明ANA 可介導炎癥反應產生的細胞因子(如腫瘤壞死因子-α、α干擾素),可激活母胎界面自然殺傷細胞,從而破壞了母胎免疫耐受機制,導致胚胎丟失[13]?？梢?UCTD孕婦流產、早產發病率高,極大影響胎兒安全。

ANA抗體譜核抗原有3個組成部分:組蛋白、DNA以及ENA,抗 ENA 抗體譜包括抗ds-DNA 抗體,抗 Sm 抗體、抗 SSA/Ro 抗體、抗 SSB/La 抗體、抗核糖核蛋白抗體、抗 Jo-1 抗體、抗著絲點抗體等。 抗 SSA/Ro和(或)SSB/La 抗體在妊娠第 16～30 周可以透過胎盤進入胎兒體內并影響胎兒發育[8],此類抗體與胎兒心臟組織結合,導致房室結及其周圍組織發生自身免疫性損傷[14],嚴重者造成新生兒狼瘡或胎兒先天性心臟傳導阻滯(congenital heart block, CHB)[15]。 動物模型顯示,用Ro抗原主動免疫或被動注射抗Ro/SSAIgG在妊娠動物中產生不同程度的房室傳導異常,包括完全房室傳導阻滯。未治療的 CHB 胎兒或新生兒病死率為14%～34%,并且大部分活產的患兒需要終身植入起搏器治療[16]。本研究中,出現1例孕婦孕18周因胎兒重度房室傳導阻滯而引產。此研究實驗室指標中,抗ENA抗體譜陽性率在發生不良妊娠結局的患者,相比較未出現不良妊娠結局的患者,差異無統計學意義(P>0.05),可能與本臨床研究樣本量偏少以及只選擇了在我院結束妊娠的患者有關,不能很好地反映所有UCTD患者妊娠情況,后續研究需考慮納入多個醫療中心的UCTD妊娠患者。

表2 患者發生流產、早產結局影響因素的單因素logistic回歸分析 例(%)

表3 患者發生流產、早產結局影響因素的多因素logistic回歸分析

使用羥氯喹或使用小劑量激素預測患者發生流產及早產風險的OR值分別為0.30(95%CI:0.13～0.67)和0.43(95%CI:0.20～0.92),提示使用羥氯喹、小劑量激素或可減少UCTD患者的流產或早產風險。大多數 UCTD 患者在備孕期可通過小劑量激素聯合羥氯喹控制癥狀。不含氟的糖皮質激素(如潑尼松、甲基潑尼松龍等)及羥氯喹[17-19]可在妊娠期和哺乳期安全使用。已有研究表明,5～10 mg/d的潑尼松龍和0.2～0.4 g/d的羥氯喹可提高受精卵著床率,延緩 UCTD 進展為 CTD,同時改善妊娠結局[20]。本研究logistic單因素回歸分析的結果與報道相符。

本研究logistic多因素分析結果提示:使用羥氯喹(OR=0.297, 95%CI:0.134～0.658)是患者不發生不良妊娠、早產結局的獨立預測因素,也就意味著在其他影響因素均衡的條件下,隨著羥氯喹的使用,患者發生流產、早產結局的風險也在減少,羥氯喹的使用是患者發生流產、早產結局的保護因素。羥氯喹具有免疫抑制、抗炎、光保護的作用,羥氯喹可抗血小板聚集和黏附, 產生對二磷酸苷誘導凝聚的解聚作用,從而能夠抗血栓形成。羥氯喹在結締組織病中應用廣泛。羥氯喹是經臨床使用經驗以及大量循證醫學證據證實為妊娠期安全的藥物[17-19]。有研究表明,羥氯喹可改善系統性紅斑狼瘡患者妊娠及胎兒結局[21]。羥氯喹治療可顯著降低系統性紅斑狼瘡妊娠患者胎兒早產和宮內發育遲緩率[22],并可降低胎兒CHB風險,使用與未使用羥氯喹的患者胎兒再次發生 CHB 的幾率分別為 7.5%和 21.2%[23]?？梢奤CTD妊娠患者孕期使用羥氯喹不僅安全,還可減少流產、早產的發生。與本研究結論相符。

UCTD 合并妊娠患者罹患流產、早產等不良妊娠的風險增加,危及胎兒安全。UCTD育齡期女性患者應由風濕免疫科和婦產科醫生開展合作,在妊娠前、妊娠期盡早識別、監測自身抗體的產生和變化,合理應用糖皮質激素和羥氯喹,尤其羥氯喹,可減少流產及早產的發生。

利益相關聲明:所有作者聲明他們沒有利益沖突。

作者貢獻說明:所有作者都參與了本研究的構思和設計;丁菱、何善智負責基金申請。丁菱、何善智、鄒嬋娟、王明霞、王敏、顏絲語、曾涵將負責數據采集。丁菱、鄒嬋娟完成了數據分析。所有作者都參與了數據結果解讀和論文撰寫。所有作者在投稿前均對論文進行了審閱并同意本文投稿。