基于網絡藥理學和分子對接挖掘黑骨藤治療強直性脊柱炎的作用機制

馬熙 李浩 凌益 馬武開

【摘 要】目的：運用網絡藥理學技術研究黑骨藤治療強直性脊柱炎的作用機制。方法：通過檢索文獻和TCMSP數據庫獲取黑骨藤的活性成分信息。疾病靶點基因由DISGENET數據庫和GeneCards數據庫獲得，通過瑞士目標預測數據庫預測藥物成分靶點，借助cytoscape軟件構建“中藥-化合物-靶點”網絡，使用STRING在線平臺下載靶點相互作用數據，構建PPI蛋白相互作用網絡，挖掘核心靶點；運用DAVID平臺對所預測核心靶點網絡中的蛋白進行GO功能富集分析、KEGG通路富集分析。最后將篩選出的主要活性成分與核心靶點在pymol、autotool等軟件下完成分子對接。結果：篩選出黑骨藤12個有效成分及422個藥物靶點，與強直性脊柱炎交集靶點71個，其主要成分有異丙基二烯酚、漢黃芩素、山奈酚等，核心靶點是STAT3、MAPK1、MAPK14、JAK2、JAK1等。GO功能和KEGG通路分析獲得主要通路：參與生長激素信號通路JAK-STAT級聯反應、JAK-STAT級聯、STAT蛋白的酪氨酸磷酸化、Th17細胞分化、Th1和Th2細胞分化等。分子對接顯示，成分與靶點都可有效結合，漢黃芩素與JAK1結構最優。

結論：從網絡藥理學角度預測了黑骨藤對強直性脊柱炎的治療作用，主要以漢黃芩素、山奈酚等有效成分，作用于JAK1、JAK2等靶點，通過JAK/STAT、MAPK等信號通路實現，為后續研究奠定了的基礎。

【關鍵詞】 強直性脊柱炎；黑骨藤；網絡藥理學；分子對接；靶點

Exploring the Action Mechanism of Periploca Forrestii in Treating Ankylosing Spondylitis Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

MA Xi，LI Hao，LING Yi，MA Wu-kai

【ABSTRACT】Objective：To study the action mechanism of Periploca forrestii in the treatment of ankylosing spondylitis using network pharmacology technology.Methods：The active ingredient information of Periploca forrestii was retrieved through literature search and TCMSP database.The disease target genes were obtained from the DISGENET database and GeneCards database，and drug component targets were predicted using the Swiss target prediction database.A “Chinese medicine-compound-target” network was constructed using cytoscape software，and target interaction data was downloaded using the STRING online platform.A PPI protein interaction network was constructed to explore core targets;the DAVID platform was used to perform GO functional enrichment analysis and KEGG pathway enrichment analysis on proteins in the predicted core target network.Finally，the selected main active ingredients and core targets were subjected to molecular docking using software such as Pymol and Autotool.Results：Twelve effec-

tive ingredients and 422 drug targets were

screened from Periploca forrestii，and 71 targets intersected with ankylosing spondylitis.The main components of Periploca forrestii included isopropyldienol，baicalin，and kaempferol，while the core targets were STAT3，MAPK1，MAPK14，JAK2 and JAK1.GO function and KEGG pathway analysis revealed the main pathways involved in the growth hormone signaling pathway JAK-STAT cascade，JAK-STAT cascade，tyrosine phosphorylation of STAT protein，Th17 cell differentiation，Th1 and Th2 cell differentiation.Molecular docking showed that both components and targets could effectively bind，and the structure of baicalin and JAK1 was optimal.Conclusion：From the perspective of network pharmacology，the therapeutic effect of Periploca forrestii on ankylosing spondylitis was predicted，mainly using effective ingredients such as baicalin and kaempferol，which acted on targets such as JAK1 and JAK2 through signaling pathways such as JAK/STAT and MAPK，laying a certain foundation for subsequent research.

【Keywords】 ankylosing spondylitis;Periploca forrestii;network pharmacology;molecular docking;target points

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種以侵犯脊柱、骶髂關節為特點的常見風濕病，持續的炎癥會導致纖維化和鈣化，發展為骨性強直與關節畸形［1］。本病多發于青壯年男性，我國發病率為0.3%［2］，49%的AS患者最終可導致脊柱畸形［3］，是一種致殘率極高的疾病。AS發病主要通過免疫介導，涉及遺傳、感染、免疫等多種因素，病理與多種細胞因子及通路相關［4］。黑骨藤為蘿藦科（Asclepiadaceae）杠柳屬（Periploca Linn.）植物的根或全株，具有祛風除濕、活血消癰功效，是貴州苗族地區治療跌打損傷、風濕、骨折等的常用藥物。黑骨藤多種活性成分，如黃酮類、甾體類、萜類等有抗炎鎮痛、抗腫瘤、提高免疫力等作用，對AS等風濕病有明顯療效［5］，但黑骨藤作用于AS的

機制并不清楚。本研究通過網絡藥理學研究黑骨藤治療AS的作用機制，以期為后續研究提供依據。

1 材料與方法

1.1 黑骨藤化學成分獲取及靶點基因轉化 從文獻和中藥系統藥理學數據庫與分析平臺TCMSP數據庫（http：//www.tcmspw.com/tcmsp.php）中獲得黑骨藤主要化合物，在TCMSP數據庫對所獲化合物進行篩選。所獲得有效成分通過PubChem數據庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov）獲得簡化

分子線性輸入規范（simplified molecular input line entry specification，SMILES）序列，將SMILES

序列輸入瑞士目標預測數據庫（http：//swisstargetprediction.ch）進行靶點預測。

1.2 AS靶點的篩選 以“ankylosing spondylitis”為關鍵詞，在DISGENET數據庫（https：//www.disgenet.org）和GeneCards數據庫（https：//www.genecards.org）搜索，找到與AS相關的靶點基因，篩選與疾病相關度中心值以上靶點進行研究。

1.3 核心靶點圖的構建 將篩選后的有效成分與疾病靶點關系進行整理后導入Cytoscape 3.9.1軟件構建“藥物-活性成分-靶點-疾病”網絡圖，圖中節點分別代表藥物、活性成分、共同靶點，邊代表節點間的相互作用關系。

1.4 蛋白相互作用網絡構建 利用STING功能關聯蛋白網絡數據庫在線平臺（https：//string-db.org）對疾病-藥物交集基因進行相互作用分析，得到核心靶點，構建蛋白相互作用網絡圖（PPI）。

1.5 GO生物功能及KEGG信號通路富集分析 通過DAVID平臺（https：//david.ncifcrf.gov）對所獲核心靶點進行GO和KEGG分析，以P < 0.05為篩選條件，得到GO和KEGG結果。最后借助微生信平臺（https：//www.bioinformatics.com.cn）對結果進行可視化分析。

1.6 分子對接 篩選在Degree值前5位活性成分作配體，在TCMSP下載MOL2格式結構。篩選度值前5位靶基因作受體，在PDB數據庫（https：//www.rcsb.org）下載蛋白三維結構。利用pymol（https：//pymol.org/2/）軟件將靶點蛋白結構去除水分子、提取配體等，并保存為pdb格式。后面的操作在Autodock（https：//autodocksuite.scripps.edu）可視化軟件Autodock Tools1.5.7完成，首先將配體MOL2格式、受體pdb格式轉換為pdbqt格式文件。運用AutoDock-4軟件用“盲對接”，模擬退火算法進行對接。結果保存為pdbqt格式文件。利用Openbabell（https：//openbabel.org）軟件把pdbqt格式轉換為pdb格式，最后將pdb格式文件導入Pymol軟件對結合構象進行可視化分析。選擇結合能最小的結構為最優結構。

2 結 果

2.1 黑骨藤活性成分及相關靶點 通過文獻［5-6］和TCMSP數據庫獲取黑骨藤活性成分，去重后剩余40個。TCMSP數據庫設置過濾條件，篩選具有較高口服生物利用度（OB）≥30%的分子和類藥性（DL）≥0.18的分子［7］，最終篩選出12個活性成分（見表1）參與本研究。在PubChem數據庫輸入化合物名稱得到12個化合物的SMILES號。通過得到的SMILES號在瑞士目標預測數據庫對化合物進行靶點預測。所有化合物靶點基因合并后，刪除重復得到靶點基因422個。

2.2 黑骨藤成分治療AS潛在靶點 預測疾病靶點在DISGENET數據庫獲得710個，取相關度值中心數以上靶點332個。GeneCards數據庫2274個，取相關度值中心數以上靶點684個。刪除重復值，最終獲得AS疾病靶點800個。與黑骨藤藥物成分潛在靶點對比匹配，共獲得71個交集靶點，并繪制韋恩圖，見圖1。

2.3 靶點網絡圖構建 將活性成分及71個交集靶點數據導入Cytoscape3.9.1軟件，構建中藥-化合物-靶點-疾病網絡圖，見圖2。圖中橙色為黑骨藤的活性成分，綠色為靶點，并對該網絡圖中的化合物節點的度值進行分析，度值越大，說明該成分在治療AS的過程中所發揮的作用也越大?；衔锒戎递^大的是異丙基二烯酚（isopropylidenkireno l）、

漢黃芩素（wogonin）、山奈酚（kaempferol）、槲皮素（quercetin）、杠柳苷元（periplogenin）等，見表2。

2.4 PPI網絡構建 在STING平臺對黑骨藤與AS交集的71個基因進行相互作用分析，生物種類設定為人類（Homo sapiens），置信度 > 0.9，其余參數默認，隱藏無交集靶點，得到邊數為92，平均節點度2.59，PPI富集P < 0.01的PPI網絡圖（見圖3）。將PPI網絡圖導入Cytoscape3.9.1軟件進行拓撲分析，通過度值篩選前15位作為核心靶點做進一步分析，包括STAT3、MAPK1、MAPK14、JAK2、JAK1等，見表3，圖4。

2.5 KEGG和GO分析 將上述得到的15個核心靶點導入DAVID數據平臺進行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析。獲得GO功能條目153條，其中生物過程（BP）102個、細胞組分（CC）18個、

分子功能（MF）33個；KEGG通路富集分析獲得54條通路。以P值為標準，-Log P值越大表明富集程度越大。利用微生信平臺，把GO功能富集分析每部分顯著性前10條（P < 0.05）繪制條形圖（見圖5）和顯著性前20條（P < 0.05）通路繪制KEGG通路富集分析條形圖，見圖6。

GO分析結果顯示，BP與參與生長激素信號通路JAK-STAT級聯反應、JAK-STAT級聯、STAT蛋白的酪氨酸磷酸化、細胞因子介導的信號通路、RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉錄的正調控等具有相關性；CC與細胞骨架、胞液、細胞質、白細胞介素（IL）-12受體復合物、富含菲可林-1的顆粒腔等相關；MF與生長激素受體結合，細胞因子受體結合、非膜跨越蛋白質酪氨酸激酶活性、RNA聚合酶Ⅱ轉錄因子活性，配體激活的序列特異性DNA結合、蛋白磷酸酶結合等相關。由此推測，黑骨藤活性成分主要通過以上通路對AS起治療作用。

KEGG分析結果顯示，黑骨藤與AS通路主要富集在Th17細胞分化、癌癥的通路、Th1和Th2細胞分化、JAK-STAT信號通路、卡波西肉瘤相關皰疹病毒感染等。除此之外，與PI3K-AKT信號通路、IL-17信號通路、破骨細胞分化等也有較大的相關性。

2.6 分子對接 為了驗證成分-靶點相互作用關系，選主要成分前5位異丙基二烯酚、漢黃芩素、山奈酚、槲皮素、杠柳苷元為配體，核心靶點前5位STAT3、MAPK1、MAPK14、JAK2、JAK1為受體進行分子對接。從TCMSP數據庫下載得到藥物成分MOL2格式結構。從PDB數據庫選擇人類（Homo sapiens）基因，篩選出蛋白結構，并下載pdb格式文件。利用pymol軟件將靶點蛋白結構去除水分子、提取配體等。之后的步驟在AutoDock可視化軟件Autodock Tools 1.5.7中完成，對接結果保存為pdbqt格式文件。利用Openbabel軟件把pdbqt格式轉換為pdb格式，最后將pdb格式文件導入Pymol軟件對最優結合構象進行可視化分析。配體與受體的結合能小于-1.19 kcal·mol-1，表明具有一定的結合活性［8］，結合能越小說明兩者結合越穩定。結果顯示，除異丙基二烯酚外，其余4種活性成分與JAK1結合能相對比較低，其中漢黃芩素結合能-6.59 kcal·mol-1為最低，與所有結構對比為最優結構。見表4。

3 討 論

黑骨藤作為苗藥收錄于《中華本草苗藥卷》《全國中草藥匯編》等書籍，其味苦、辛，性溫，有小毒，具有通經、活血、解毒、祛風等功效。大量研究發現，黑骨藤含強心苷類、醌類、黃酮類、苯丙素類、萜類、甾體類、揮發油類及神經酰胺類等多種化學成分［5-6］，具有較好的抗炎消腫與鎮痛作用［9-10］，常用于風濕病的治療，能有效下調膠原誘導關節炎大鼠炎癥因子IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等表達，緩解關節炎癥反應，改善軟骨退變及骨破壞［11］。張麗等［12］研究顯示，運用五藤散（由大血藤、黑骨藤、雞血藤、桂枝、乳香等組成）督脈灸療法聯合功能鍛煉治療AS患者60例，總有效率達97.0%，患者脊柱活動和功能明顯改善，關節功能恢復，并優于柳氮磺吡啶腸溶片觀察組。

3.1 黑骨藤主要活性成分 本研究選用黑骨藤12種

活性成分，結果顯示，主要發揮藥效的可能是漢黃芩素、山奈酚、槲皮素等化合物這些化合物，有很好的抗炎、鎮痛、抗氧化、抑菌等活性［13］。漢黃芩素可直接作用于免疫細胞，抑制IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性細胞因子的產生［14］，BAUMANN等［15］研究證實，漢黃芩素可抑制T淋巴細胞的增殖與分化，減少Th17細胞形成，同時能促使活化的T細胞凋亡。并且通過抑制JAK1、JAK2、JAK3、STAT1和STAT3的磷酸化，阻斷JAK-STAT信號轉導，減少IL-7、IL-6和TNF-α等促炎因子分泌［16-17］，在疾病中發揮抗炎、鎮痛等作用。

3.2 黑骨藤作用于AS核心靶點 PPI網絡顯示，黑骨藤作用于AS主要以STAT3、MAPK1、MAPK14、JAK2、JAK1等為核心靶點。STAT3是信號轉導和轉錄激活因子（STAT）家庭成員，被受體相關激酶磷酸化后，易位至細胞核，作為轉錄激活劑發揮作用，在細胞生長、凋亡、激活和分化中起關鍵作用，可通過JAK/STAT、MAPK信號通路等參與AS患者成骨細胞分化和骨形成，是AS發病及病程中重要的樞紐基因［18］。MAPK1、MAPK14屬于絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族，是細胞外信號調節蛋白，在多種生理和病理過程發揮作用，如細胞增殖、分化、凋亡、應激、炎癥以及免疫反應等。MAPK信號通路被異常激活后可上調STAT3磷酸化水平［19］。Janus激酶（JAK）是一類非受體型酪氨酸蛋白激酶家族，包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3，JAK與STAT結合形成JAK/STAT通路，對調控免疫系統、促進細胞生長、抗凋亡及促進細胞周期等發揮重要作

用［20］。JAK1可直接磷酸化STAT，也通過與信號受體相關的其他JAK激酶的反式激活STAT信號轉導［21］。JAK2是一種非受體酪氨酸激酶，在細胞因子和生長因子信號轉導中起核心作用，募集并磷酸化STAT蛋白激活劑［22］。靶向JAK1/2治療被認為是AS的有效治療方案之一［23］。研究證實，AS患者使用JAK抑制劑治療后，Th17細胞產生減少，IL-17、IL-22等蛋白表達明顯降低，AS病情得到改善［24］。

3.3 黑骨藤治療AS的主要通路 GO和KEGG分析顯示，黑骨藤作用于AS的核心靶點主要富集在JAK/STAT、Th17細胞分化等信號通路。同時，分子對接驗證也顯示，化合物與靶點結合都比較穩定，其中漢黃芩素與JAK1結合為最優結構。大量研究證明，JAK/STAT通路的失調與各種癌癥和自身免疫性疾病有關［25］，也參與了AS發病機制中促炎信號的轉導［26］。AS患者外周血單核細胞中JAK/STAT通路被高度活化，活化的STAT促進Th17細胞的增殖與分化［27］，進而增加下游炎性因子表達，引起一系列炎性反應［28］。Th17細胞是T淋巴細胞亞群輔助性T細胞（Th），Th細胞包括Th1、Th2、Th17細胞和調節性T淋巴細胞（Treg）等，參與TNF-α、γ干擾素及多種IL，如IL-2、IL-17等分泌［29］。IL-17主要由Th17細胞分泌，Th17/IL-17炎癥軸已被確定是影響AS發展的重要因素［30］，因此，Th17細胞常作為AS預后的參考［31］。吳冬梅［32］研究證實，AS患者出現外周血Th17細胞異常分化現象，IL-17表達明顯升高，通過清熱利濕活血法治療可有效抑制Th17分化偏移，減少IL-17分泌，緩解AS炎癥。因此推斷黑骨藤對AS的治療主要通過漢黃芩素、山奈酚、槲皮素等活性成分，作用于STAT3、MAPK1、MAPK14、JAK2、JAK1等靶點，在JAK/STAT、Th17細胞分化等信號通路實現。分子對接顯示，漢黃芩素與JAK1結合良好，可能在治療中發揮關鍵作用。

綜上所述，本研究采用網絡藥理學方法分析黑骨藤治療AS的作用機制，預測黑骨藤治療AS的有效成分及關鍵靶點、通路，結果顯示，其在AS治療上從多靶點、多通路發揮作用，為該藥物治療AS提供分子理論依據，同時也為后續研究提供新的方向。但是，此次研究側重于理論探討，上述結論尚需進一步實驗加以驗證。

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收稿日期：2023-08-27；修回日期：2023-10-11