單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液不良反應42例文獻分析

張小明,陳強

神經節苷脂為一種鞘糖脂,在哺乳動物神經元細胞中含量豐富,是神經細胞膜的重要組成部分。單唾液酸四己糖神經節苷脂由豬腦提取,經色譜分離和純化技術制得,由唾液酸寡糖基團和神經酰胺部分構成;其具有良好的親脂性,可透過血腦屏障,活化細胞膜酶,保護神經細胞并促進損傷的神經細胞重塑及再生,從而改善腦電活動異常[1]。單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液在臨床上應用較廣泛,多用于治療急性腦梗死、顱腦損傷、血管性癡呆、新生兒缺血性腦病及面神經炎等[2-3]。隨著該藥的廣泛應用,除藥品說明書上提及的“少數患者使用后出現皮疹反應”外,已有文獻報道單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液導致的其他藥品不良反應(ADR)。筆者通過對單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液ADR報道個案進行整理與分析,研究ADR發生的特點與一般規律,旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用計算機進行檢索,以“單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉”“不良反應”“過敏反應”為檢索詞,在中國知網、萬方數據知識服務平臺及維普網數據庫進行檢索。根據單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液(齊魯制藥有限公司生產)首次上市時間,獲取2004—2021年單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液ADR報告,剔除綜述類文獻,以個案報道為主要參考文獻,刪除描述模糊、信息記錄不全的文獻[4]。共收集到單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液ADR文獻30篇,涉及患者42例。

1.2 方法 閱讀并整理篩選后的文獻,用Excel軟件記錄患者的年齡、性別、既往過敏史、給藥方式及劑量、累及器官系統、主要臨床表現、發生時間、治療措施、轉歸情況等有效信息并進行統計分析,計算各類不良反應發生的例數與構成比,依據“Naranjo ADR Probability Scale”分別對每個案例逐一進行關聯性評價: >9分,高度可能有關;>5～9分,很可能有關;1～5分,可能有關;<1分,可疑。

2 結 果

2.1 性別與年齡 42例患者中男29例(69.05%),女13例(30.95%),年齡30～91 (61.40±11.02)歲,其中>60歲患者22例(52.38%)。具體見表1。

表1 42例ADR報告中患者的性別與年齡分布

2.2 患者用藥原因和既往過敏史情況分析 42例患者中原發疾病包括腦血管疾病(腦出血、腦梗死、腦動脈供血不足)21例,外傷所致的腦損傷4例,以及帕金森病、脊髓血管畸形、脊髓空洞癥、感染性腦部疾病、腦膜瘤、腰椎滑脫、頸椎骨折、肢體乏力、肩周炎、三叉神經痛、感染性腦部疾病、面神經炎、右眼間斷脹痛、吉蘭—巴雷綜合征。過敏史情況為皮疹1例,對牛羊肉、花粉及海鮮過敏1例,否認既往過敏史者21例,過敏情況未知19例。

2.3 用藥方式與劑量 單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液藥品說明書上推薦的用法用量:(1)病變急性期(尤急性創傷),100 mg/d靜脈滴注,2～3周后改為維持量,每天20～40 mg,一般為6周;(2)帕金森病,首劑量500～1 000 mg/d靜脈滴注,第2天起200 mg/d,皮下、肌內注射或靜脈滴注,一般用至18周。42例中除1例肌內注射20 mg外,其余均為靜脈滴注,劑量20～200 mg/d,具體用量劑量見表2。分析原發疾病與相應的用藥劑量,除1例病例存在劑量問題,其余病例均符合藥品使用說明書的用法用量[5]。

表2 靜脈滴注ADR每天用藥劑量分布情況

2.4 聯合用藥 42例中合并用藥19例(45.24%),單獨用藥14例(33.33%),未知9例(21.43%)。所涉及的合并使用藥物主要為β受體阻斷劑(美托洛爾、硝苯地平、氨氯地平)、血管緊張素相關抑制劑(厄貝沙坦、纈沙坦、來酸依那普利),利尿劑(甘露醇、呋塞米),神經營養藥物(腦蛋白水解物、小牛血去蛋白提取物), 血液用藥(氨甲環酸、阿司匹林、矛頭蝮蛇血凝酶、氯吡格雷),活血通絡藥(大活絡丸、燈盞細辛),抗炎、抗病毒藥物(洛芬待因、頭孢米諾),維生素類(維生素C、維生素B1、維生素B12),質子泵抑制劑(泮托拉唑鈉、蘭索拉唑),以及鹽酸法舒地爾、奧拉西坦、胞磷膽堿等。

2.5 ADR發生時間 42例中1例患者滴注1 min后出現過敏性休克,最遲為用藥14 d后出現神經節苷脂相關性吉蘭—巴雷綜合征。對ADR發生時間進行分析,在滴注中、滴注結束后及后續一段時間均可發生ADR,見表3。

表3 42例ADR發生時間分布情況

2.6 累及器官和系統及臨床表現 單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液不良反應累計器官及系統見表4,包括全身性損害、吉蘭—巴雷綜合征、過敏性休克、皮膚及其附件損害、肌肉骨骼系統損害、視覺損害、胃腸系統損害、泌尿系統損害;涉及的主要臨床癥狀包括突發寒戰、面色發白或發紫、口唇發紺、心悸、頭暈、呼吸急促、大汗,以及呼吸困難、肌力下降等吉蘭—巴雷綜合征相關癥狀。

表4 42例ADR報道統計

2.7 治療與轉歸 42例均進行對癥處理治療,發生吉蘭—巴雷綜合征ADR患者中3例出現胸悶、四肢無力等癥狀后停藥,4例確診吉蘭—巴雷綜合征后停藥,1例停藥2 d后出現相關癥狀,2例停藥時間未知,均予人免疫球蛋白靜脈注射治療(除1例家屬拒絕該治療方案)。非吉蘭—巴雷綜合征ADR的32例患者中,除2例于次日滴注時發生輕微寒戰、腰痛立即停藥外,其余均為ADR發生后并立即停藥,進行對癥治療。

2.8 關聯性評價 42例報道中,根據“Naranjo ADR Probability Scale”進行評價,很可能有關23例(54.76%),可能有關19例(45.24%),可疑無。具體情況見表4。

3 討 論

近年來臨床研究已證明單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液在治療血管性中樞神經系統損傷、顱腦損傷、帕金森病等方面具有良好的療效,其在臨床上的廣泛應用使得ADR暴露人群增多,以及醫師與患者對用藥安全的意識提高,單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液ADR報告也逐漸增多,報道中也出現了除“少數患者使用后出現皮疹反應”外,其他未在說明書上出現的ADR。

3.1 ADR與性別、年齡 42例ADR患者中男29例,女13例,男∶女為2.23∶1;年齡>50歲者占78.57%,平均年齡(61.40±11.02)歲。這可能是由于原發疾病主要為腦血管疾病,該疾病男性易發于女性且好發于中老年人。提示單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液在臨床上易用于中老年患者,需謹慎監護用藥情況。

3.2 ADR與既往過敏史 42例中2例患者存在既往過敏史,21例否認既往過敏史,19例(45.24%)過敏情況未知。反映出有關既往過敏史內容記錄不全、不規范的情況仍存在,臨床醫師需要警惕該問題,仔細詳實填寫患者的基本信息,以便為后續臨床用藥提供指導。

3.3 ADR與聯合用藥 42例患者中合并用藥19例,單獨用藥14例,未知9例。說明聯合用藥與單獨用藥對單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液引起ADR并不是決定性因素。但考慮到與其聯合使用的藥物種類多且存在中藥注射劑、中藥丸劑及抗生素類等自身易導致ADR的藥物,在臨床使用中應該充分考慮到各種藥物的相互作用,謹慎用藥,減少ADR的發生[6]。

3.4 ADR與發生時間 表3統計結果顯示,單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液在用藥的1 min～14 d均會發生ADR。其中,發生時間主要集中在用藥的第1天,以過敏反應和過敏性休克為主。在用藥的2～6 d內,2例患者第6天發生ADR,分別為過敏性多形性紅斑,以及腰痛、全身不適、寒戰、發熱,肉眼血尿,繼之嘔吐等全身性不良反應。6～14 d發生ADR的患者有10例為吉蘭—巴雷綜合征,符合在使用外源性神經節苷脂的5～15 d可發生神經節苷脂相關吉蘭—巴雷綜合征。需要注意的是,1例患者在連續用藥10 d后,停藥后第2天出現寒戰、高熱、脈速;1例為第2次注射單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉時出現嘴唇麻木、口唇發紺、胸腹部疼痛、尿急、氣促, 提示醫務人員需密切關注患者的用藥反應。此外,1例臨床診斷為吉蘭—巴雷綜合征的患者使用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液發生過敏性休克,對該類患者應避免使用外源性神經節苷脂類藥物[7]。

3.5 ADR與臨床表現 據表4所示,單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液引起的常見ADR癥狀為突發寒戰、面色發白或發紫、口唇發紺、心悸、頭暈、呼吸急促、大汗等全身性損害。該藥物的原料來源于動物的臟器,制備的過程包括提取脂質、水解、透析等多個步驟,使用了大量的有機溶劑和高分子物質,復雜的制備工藝是造成其易引起過敏等不良反應的重要原因[8]。根據2015年頒布的《國家食品藥品監督管理總局國家藥品標準頒布件》,已對單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉的檢驗方法和標準進行明文規定,可減少由于制備工藝所造成的相關不良反應。

此外,早在1993年就有報道顯示患者在接受外源性神經節苷脂治療后,出現吉蘭—巴雷綜合征。吉蘭—巴雷綜合征以進展迅速的肢體對稱性無力、遠端感覺減弱或異常為主要癥狀,嚴重時伴有呼吸衰竭,其病情的嚴重程度與病程及后果因人而異。研究表明,感染病原體后,人體會產生相應抗體發生免疫反應。外周神經上的單唾液酸神經節苷脂與空腸彎曲菌的寡多糖成分結構類似,在注射外源性單唾液酸四己糖神經節苷脂后,可能刺激人體免疫系統產生相應抗體,發生抗原抗體交叉反應,從而引起外周神經結構改變,神經功能缺失,誘發吉蘭—巴雷綜合征[9]。由于臨床上使用該藥物者多為腦血管疾病的中老年患者,其自身癥狀與吉蘭—巴雷綜合征早期癥狀相似,在用藥后5～15 d應關注患者情況,若察覺早期癥狀,應立即停藥,檢測血人抗神經節苷脂抗體、進行神經電生理檢查等,確診后采用靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換等治療措施,緩解患者癥狀。此外,42例患者中出現腰痛3例,肉眼血尿1例,說明單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液所引起的ADR不僅局限于過敏反應和吉蘭—巴雷綜合征,需臨床醫務工作者引起重視。

綜上所述,單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液作為對損傷的神經細胞具有修復功能的輔助用藥已被廣泛用于臨床治療,成為多家醫院的重點監控藥品[10-11]。目前關于該藥的ADR報道較少,且多數報告信息記錄不全:未說明用藥劑量,未說明患者既往過敏史,對合并用藥情況未做說明或詳細分析與鑒別等。為保障患者的用藥安全,首先,藥企應時刻關注并主動收集相關ADR信息,對藥物說明書進行修改并加以完善,從制備的角度分析造成不良反應的原因,采取有效的質控措施,降低ADR發生率。其次,臨床醫護工作者應合理用藥,根據藥品說明書注意藥物劑量、給藥方式、溶媒、藥物相互作用等問題,保證用藥的安全有效,并對用藥后的患者密切監護,保障患者生命安全。

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