基于帕累托圖的門急診β-內酰胺類抗菌藥物不合理用藥分析

劉立麗,張雪瑩

加強醫療機構抗菌藥物合理應用是控制細菌耐藥,保障醫療質量和安全的重要內容之一。在門急診抗菌藥物中,β-內酰胺類抗菌藥物療效可靠,應用廣泛,涉及多系統常見感染的治療。但近年來文獻對β-內酰胺類抗菌藥物的不合理用藥分析甚少。因此,及時調研和分析門急診處方中存在的不合理用藥情況,為醫師、藥師提供警戒信息十分必要?，F抽取2021年1月—2023年7月北京市昌平區中西醫結合醫院β-內酰胺類抗菌藥物不合理處方,利用帕累托圖對數據進行分析,歸納總結導致不合理現象的主要因素、次要因素和一般因素,從而有針對性地指導合理用藥,提高醫療質量。

1 資料與方法

1.1 資料來源 利用合理用藥檢測系統,隨機抽取2021年1月—2023年7月北京市昌平區中西醫結合醫院門急診抗菌藥物醫師處方(每位醫師最少抽取50張)進行人工點評,從中選取β-內酰胺類不合理處方進行匯總分析。

1.2 用藥合理性判斷 依據藥品說明書、《醫院處方點評管理規范》《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》《北京市醫療機構處方專項點評指南(試行)》、各類抗感染相關指南、權威的專家共識等。不合理處方均為點評公示、抗感染領域專家和醫師本人認可的問題處方。

1.3 分析方法 利用Execl整理數據,將不合理問題類型和涉及抗感染部位利用帕累托圖進行主次分析。累計構成比在0～80%區間范圍,為主要因素;累計構成比在80%～90%區間范圍,為次要因素;累計構成比在90%～100%區間范圍,為一般因素[1]。

2 結 果

2.1 不合理用藥情況 2021年1月—2023年7月醫院門急診共發現不合理抗菌藥物處方1 655張,其中β-內酰胺類處方723張,占比43.69%,不合理問題共742例次。不合理問題涉及藥品中,三代頭孢菌素占比最多,為69.54%;其次為酶抑制劑復方制劑,占比16.85%。青霉素類和二代頭孢菌素的不合理問題類型主要為用法用量不適宜,三代頭孢菌素和酶抑制劑復方制劑的不合理問題類型主要為適應證不適宜和遴選藥品不適宜,見表1。

表1 不合理問題類型分布情況 [例次(%)]

2.2 帕累托圖分析

2.2.1 不合理問題類型分布及因素分類:適應證不適宜(50.81%)、遴選藥品不適宜(25.74%),累計構成比在0～80%,為主要因素;用法用量不適宜(21.97%)、聯合用藥不適宜(0.81%)、給藥途徑不適宜(0.40%)、重復用藥(0.27%),累計構成比在80%～100%,分別為次要因素和一般因素,見圖1。

圖1 不合理問題類型帕累托圖

2.2.2 不合理處方涉及感染部位:皮膚軟組織(35.96%)、下呼吸道(17.70%)、上呼吸道(16.60%)、皮膚軟組織感染的預防用藥(6.64%),累計構成比0～80%,為主要因素;消化系統(6.22%)、泌尿生殖系統(5.26%),累計構成比在80%～90%,為次要因素;盆腹腔、耳鼻喉、眼科、口腔、骨關節等累計構成比在90%～100%,為一般因素,見圖2。

圖2 不合理處方涉及感染部位

3 討 論

3.1 適應證不適宜 適應證不適宜主要指開具藥品的適應證、功能主治、作用用途與臨床診斷或病情不符。本次回顧性分析共發現β-內酰胺類抗菌藥適應證不適宜問題377例次,占比50.81%。其中三代頭孢菌素占比較大(42.05%)。

3.1.1 疾病譜差異相關的適應證不適宜:尋找病因在疾病治療中占有重要地位,錯誤的治療方案不僅導致資源浪費,還會引發不良事件。處方點評中發現部分與感染癥狀相似的疾病或表現,被誤判為細菌感染,錯誤使用抗菌藥物。案例1:痛風性關節炎常表現為受累關節及周圍軟組織紅腫熱痛。病因主要為尿酸升高,主要治療方案應以降低尿酸、堿化尿液和發作期間的抗炎鎮痛治療為主,無應用抗細菌性炎癥藥物的指征[2]。案例2:皰疹性咽峽炎常表現為咽痛、發熱,與普通上呼吸道感染類似,病原主要為腸道病毒EV-71、柯薩奇病毒和?？刹《?。目前尚無特效抗病毒藥物,既往早期使用抗病毒藥物利巴韋林有一定療效。部分患者起病時血常規中白細胞和中性粒細胞計數等升高,但無法確定細菌感染,仍需次日監測指標是否上升,如無細菌感染依據,無需使用抗菌藥物[3]。案例3:細菌性結膜炎使用口服頭孢菌素。臨床上除沙眼衣原體及淋病奈瑟菌相關結膜炎有全身應用抗菌藥物外,細菌性結膜炎常以局部、多次應用廣譜抗菌藥,不推薦常規全身給藥。

3.1.2 抗菌譜差異相關的適應證不適宜 案例1:診斷支原體感染,處方給予β-內酰胺類抗菌藥物。雖該類抗菌藥物抗菌譜廣泛,但對支原體無效。支原體感染應根據疾病部位、發病特點及耐藥趨勢選用大環內酯類、四環素類、喹諾酮類等。案例2:青霉素用于泌尿系統感染和腹腔感染。青霉素在A族鏈球菌治療中抗菌力度強,且不產酶,目前未發現對青霉素耐藥的A族鏈球菌,因此在治療鏈球菌相關的扁桃體炎、化膿性扁桃體炎時療效優于頭孢菌素類藥物,是一線治療藥物[4]。但青霉素對革蘭陰性菌,如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌等無效,因此,對以革蘭陰性菌感染為主的泌尿系統感染和腹腔感染等抗感染方案中不推薦上述藥物。案例3:頭孢克肟用于皮膚軟組織感染。根據循證證據、指南及說明書等權威證據支持,皮膚軟組織感染,尤其是化膿性感染常見致病菌以金黃色葡萄球菌為主,而頭孢克肟對金黃色葡萄球菌效果較差,不適用于上述感染的經驗治療。該藥抗菌譜主要以陰性桿菌、淋球菌、卡他莫拉菌等為主。

3.1.3 預防應用抗菌藥物相關的適應證不適宜:案例:上尿路結石患者超適應證應用頭孢菌素。在上尿路結石圍術期抗菌藥物應用中,國內目前仍存在術前抗菌藥物應用指征把握不佳、無感染高危因素患者術前術后盲目過度應用抗菌藥物等情況[5],與本次β-內酰胺類不合理用藥情況類似。根據相關專家建議:如患者處于圍術期,首先進行風險評估,根據感染風險程度、細菌負荷程度等嚴格把握預防用藥的適應證、時機、療程,保證安全合理預防用藥;如患者無圍術期,不推薦常規給予頭孢菌素預防細菌感染。

3.2 遴選藥品不適宜 遴選藥品不適宜是指患者有使用某類藥物的指征,但相對老年、兒童、肝腎功能異常等特殊人群或所遴選藥品與疾病輕重程度不符等情況。這類不合理問題共191例次,占25.74%。涉及藥品中三代頭孢菌素最多,共118例次,其次為酶抑制劑復方制劑66例次。藥品遴選不恰當,可能導致疾病控制不佳、發生不良反應、抗菌藥物資源浪費等諸多問題,值得醫師、藥師重點關注。

3.2.1 頭孢他啶的藥品遴選不適宜:案例1:處方診斷膀胱炎,給予頭孢他啶注射液靜脈滴注。該藥抗菌譜以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌為主,與尿路感染常見致病菌相符,且該藥在尿路中濃度可達80%～90%,適用于泌尿系統感染。根據尿路感染相關指南建議膀胱炎應選用口服劑型。該處方違背了能口服不注射的原則[6]。案例2:處方中將頭孢他啶用于無基礎疾病的支氣管炎、肺炎患者。對無基礎疾病的社區獲得性下呼吸道感染應首先考慮常見和多發的感染源,如支原體、肺炎鏈球菌、病毒等,推薦藥物為阿奇霉素、多西環素、喹諾酮等[7]。頭孢他啶對呼吸道感染常見致病菌肺炎鏈球菌效果較差,不適宜無基礎疾病的年輕社區患者。該藥主要用于可能伴發銅綠假單胞菌感染的患者,如合并支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纖維化等銅綠假單胞菌定植或感染的高風險患者下呼吸道感染[8]。因此,同樣是肺部感染,針對患者不同的基礎情況、感染來源(社區獲得性、醫院相關)、用藥史、耐藥菌情況等均有不同的用藥方向和經驗性用藥策略。

3.2.2 頭孢克肟的藥品遴選不適宜:案例中多見不適宜情況為頭孢克肟用于咽炎、扁桃體炎、無基礎疾病的支氣管炎。因該藥對呼吸道感染常見致病菌肺炎鏈球菌效果不理想,不適用于呼吸道感染的經驗用藥,尤其不推薦用于無肺炎和基礎疾病的支氣管炎患者經驗用藥[9]。對合并危險因素且符合風險(口服類固醇激素、糖尿病、充血性心衰、住院史、年齡等)評估情況的支氣管炎患者可選擇阿莫西林或頭孢呋辛[10]。雖國外頭孢克肟說明書有對于咽炎、扁桃體炎的適應證,可能與該藥對常見致病菌β溶血性鏈球菌的敏感相關。但在我國適應證中,考慮抗菌藥物保護性使用原則,指南及說明書均不推薦把該藥作為扁桃體炎、咽炎經驗用藥的遴選范圍。從頭孢克肟的現有研究來看:該藥組織分布不明確,目前已知可分布在膽囊、扁桃體、上額竇、中耳和前列腺液?？捎糜诹鞲惺妊獥U菌、卡他莫拉菌、化膿性鏈球菌引起的中耳炎,大腸埃希菌引起的非復雜泌尿系統感染,是非復雜淋球菌感染的一線口服用藥。

3.2.3 頭孢克洛的藥品遴選不適宜:案例:處方診斷膽囊炎,給予頭孢克洛。引起膽囊炎的菌群中以革蘭陰性桿菌為主,占70%,前5位為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動桿菌。革蘭陽性菌(30%)以腸球菌為主。權威指南推薦即使輕中度膽囊炎經驗性治療盡量選取針對廣譜抗革蘭陰性菌藥物,同時聯合抗厭氧菌的藥物[11]。但頭孢克洛對膽囊炎常見致病菌大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌敏感性不確定,在多數厭氧菌治療(除消化鏈球菌外)中療效不確定[12],單獨應用抗菌效果不理想,應遴選其他對革蘭陰性桿菌效果明確的二、三代頭孢菌素如頭孢呋辛、頭孢曲松,同時聯合硝基咪唑類,或直接使用帶有酶抑制劑的復方制劑,如頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等。頭孢克洛易擴散到軟組織間質中,能在中耳中達到良好治療濃度,痰液中濃度很低,口感較好,適合兒科患者。

3.2.4 酶抑制劑復方制劑的藥品遴選不適宜:各種β內酰胺酶產生是絕大多數革蘭陰性菌對β-內酰胺類抗生素耐藥的最重要機制。因此,酶抑制劑的復方制劑應用于耐藥菌相關感染。在醫院該類不合理處方中,藥品遴選不適宜是最突出的問題。多數不合理現象見于藥品遴選過程中未綜合耐藥風險因素或評估不精準導致過度應用、抗菌藥物遴選級別過高等。

酶抑制劑復方制劑中,兩藥聯合的最佳配比也是遴選藥品中十分重要的參考。針對抗感染治療的不同場景,頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的配比有2∶1、1∶1兩種規格。當治療嚴重感染或難治性感染時,需增加頭孢哌酮使用劑量,但舒巴坦日最高劑量限制4 g/d,頭孢哌酮舒巴坦(1∶1)中的頭孢哌酮劑量還處于不足,舒巴坦劑量已達上限,需選擇2∶1規格,或單獨加用頭孢哌酮的用量才能達到理想治療效果。當治療多重耐藥、泛耐藥、極端耐藥鮑曼不動桿菌感染時,因舒巴坦對不動桿菌具有良好抗菌活性,劑量可增加至6.0 g/d,甚至8.0 g/d[13-14]。這時選用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(1∶1)更合適。

3.3 用法用量不適宜 用法用量不適宜163例次,占比21.97%,累計構成不合理處方的98.52%。典型案例1:針對腎功能不全的特殊人群,部分處方未適當減量,存在用藥蓄積風險。臨床實踐中,應重點關注老年和腎功能不全患者,適時調整給藥劑量。案例2:診斷為肺部感染,使用頭孢西汀4 g每天1次。根據PK/PD原理,時間依賴性抗菌藥物應遵循每日多次給藥原則,以到達更好的療效[15]。頭孢西汀半衰期較短(0.8 h),應根據感染嚴重程度和類型每日4～6次給藥。若多次靜脈給藥不便的患者,可考慮半衰期較長的抗菌藥頭孢曲松,或換用濃度依賴性抗菌藥物莫西沙星,或口服生物利用度較好的其他抗菌藥物。

3.4 聯合用藥不適宜 聯合用藥不適宜出現例次較少,僅6例次。主要表現為不必要的聯合用藥和聯用后不良反應風險增加。案例1:診斷膀胱炎,處方聯合使用頭孢克肟與磷霉素氨丁三醇散。兩藥作用機制不同且各具優勢,根據藥代動力學及抗菌譜特點,一般選用經尿路中濃度較高、抗菌譜范圍適宜尿路感染常見菌群的一種口服抗菌藥即可,不必要聯合兩種抗菌藥。案例2:處方中頭孢菌素與含有乙醇成分的藿香正氣水聯用。目前,已有多項報道頭孢菌素影響乙醇代謝導致雙硫侖反應發生,因此不推薦上述藥物聯用。臨床工作中含乙醇成分的藥品信息隱蔽,臨床藥師應注意總結,為臨床提供重要信息參考。

4 小 結

綜上所述,醫師對β-內酰胺類抗菌藥物的臨床應用仍存在較多問題?！罢f明書”不是合理用藥唯一標準,說明書標注信息是書寫處方的重要參考,也是法律依據的重要來源,最大限度滿足醫師的處方行為。但說明書中標注的信息相對滯后和粗略,不能反饋合理用藥和優化方案的各類場景。因此,醫師既要依賴說明書,更需參考循證證據(權威指南等),結合當地細菌耐藥趨勢、患者個體化因素、藥代動力學及聯合用藥等信息選擇合適治療方案。藥師在抗感染用藥的選擇和應用中起到重要作用,通過綜合分析評價,為臨床提供了重要用藥信息參考和藥物警戒信息,引導醫師規范使用抗菌藥物、優化治療方案。通過帕累托圖分析,可迅速、精準捕捉不合理用藥主要矛盾,建議改進措施如下:(1)加強β-內酰胺類抗菌藥物適應證和遴選藥品的培訓學習,引導醫師對抗菌藥物循證證據的應用;(2)選取三代頭孢菌素和酶抑制劑復方制劑問題較多的品種,如頭孢他啶、頭孢克肟等進行單品種抗菌藥物特點及合理應用手冊宣教。(3)開展皮膚軟組織感染、呼吸道感染抗菌藥物合理應用專題講座。(4)完善信息管理系統,增加必要的不合理用藥提示。(5)及時反饋處方點評不合理用藥情況,積極探討抗菌藥合理用藥方案。

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