口腔鱗狀細胞癌治療研究進展

張 靜，張 敏，路 平

(新鄉醫學院第一附屬醫院腫瘤內科二病區,河南 衛輝 453100)

口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)作為世界第6大癌癥,是常見的頭頸部腫瘤之一[1]。2020年全球新增377 713例OSCC,同年病死人數為177 757例[2]。OSCC發病的危險因素包括吸煙、飲酒、病毒感染[如人類乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)]、咀嚼檳榔、職業性接觸致癌物、免疫缺陷、輻射、飲食和遺傳傾向等[3]。OSCC 進展迅速,預后與腫瘤分期密切相關[4]。早期OSCC的治療效果相對較好,可采用單一療法,包括手術或放射治療。但由于OSCC發病隱匿,多數患者在確診時即是疾病晚期(Ⅲ 期和 Ⅳ 期),需接受手術、化學治療、生物治療、放射治療等多學科治療。盡管最近關于OSCC的手術、放射治療和全身治療措施取得了一定發展,但5 a生存率僅維持在50%左右[5]。因此,OSCC的治療仍然是一個重大的臨床挑戰。本文就OSCC治療研究進展進行綜述,旨在為OSCC尋找新的治療方法提供依據。

1 分子靶向治療

分子靶向治療是針對癌細胞選擇性表達的分子和蛋白質而設計藥物的一種治療方法。這些相關分子和蛋白質包括生長因子及其受體、信號轉導分子、癌基因、激素、凋亡相關分子、血管生成相關因子以及細胞運動、侵襲和蛋白質水解抑制劑。靶向藥物能夠顯著提高癌癥患者的生存率,且具有高度選擇性、低毒性和高效治療的優點。

1.1 靶向表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)藥物

EGFR是人類表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族中的一種細胞質跨膜蛋白,通常由細胞外配體結合區、跨膜區和細胞內具有酪氨酸激酶活性的功能區3個部分組成[6]。內源性配體如表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、轉化生長因子-α(transforming growth factor alpha,TGF-α)可與 EGFR 的胞外區結合形成同源或異源二聚體,激活細胞內蛋白酪氨酸激酶,導致細胞質結構域中關鍵酪氨酸殘基的自動磷酸化,然后啟動下游信號通路,抑制細胞凋亡,促進腫瘤細胞的增殖、遷移,并促進血管生成[7]。目前,在包括肺癌、頭頸癌、結直腸癌、卵巢癌、乳腺癌和膀胱癌等在內的許多人類癌癥中EGFR呈高表達[8],且EGFR表達水平較高的實體瘤往往預后不良[9]。因此,靶向EGFR抗腫瘤藥物已被廣泛研究。目前,針對EGFR靶點的2種藥物已應用于臨床實踐:一種是識別細胞外配體結合域并干擾受體激活的單克隆抗體,如西妥昔單抗和尼妥珠單抗;另一種是酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs),TKIs可與EGTR的胞質區結合并影響下游信號的轉導,這類藥物有吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等[10]。西妥昔單抗是一種嵌合IgG1單克隆抗體,與EGFR的細胞外結構域具有高親和力,該抗體通過阻止酪氨酸激酶介導的蛋白質磷酸化來阻斷EGFR激活[11]。2006 年,美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準西妥昔單抗用于治療頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)[12],并與放射治療聯合應用于局部晚期HNSCC的治療。尼妥珠單抗是一種人源化 IgG1 單克隆抗體藥物,可用于治療HNSCC、膠質母細胞瘤和鼻咽癌[13-15]。尼妥珠單抗與EGFR受體結合可抑制腫瘤細胞的增殖和遷移。與西妥昔單抗相比,尼妥珠單抗具有人源化程度高(高達 95%)、親和力相對適中、半衰期長等生物活性特點,可顯著降低免疫原性和皮膚毒性[16]。吉非替尼是第1種口服 EGFR-TKIs。體內外研究表明,吉非替尼可抑制口腔鱗狀細胞癌細胞系的增殖,導致細胞周期停滯,G1期細胞積聚和S期細胞減少,且這種作用呈劑量和時間依賴性[17]。然而, 一項Ⅱ期臨床試驗發現,吉非替尼與順鉑或 5-氟尿嘧啶同步放射治療的聯合應用并未改善HNSCC患者預后,反而增加了毒副作用[18]。阿法替尼是一種口服、不可逆的人類表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族阻斷劑,可與EGFR結合,并抑制人類表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族同源二聚體和異二聚體的信號傳導[19]。MACHIELS等[20]在Ⅲ期臨床研究中評估了阿法替尼與甲氨蝶呤在鉑類難治性復發/轉移性HNSCC(recurrent or metastatic HNSCC,r/mHNSCC)患者中的療效,結果顯示,阿法替尼可顯著改善患者的無進展生存率(progression-free survival,PFS),并且具有可控的安全性;BURTNESS等[21]評估了阿法替尼與安慰劑在未切除的局部HNSCC患者放化療后的療效,結果表明,與安慰劑相比,阿法替尼可顯著提高患者無病生存率(disease-free survival,DFS)。另一項關于阿法替尼與甲氨蝶呤作為亞洲r/mHNSCC患者在基于鉑治療中或之后進展的二線治療藥物的Ⅲ期臨床研究結果表明,與甲氨蝶呤相比,阿法替尼顯著改善了患者的PFS,且具有可控的安全性;證明,阿法替尼可應用于r/mHNSCC患者的二線治療[22]。

1.2 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受體抑制劑

VEGF是一種相對分子質量為34 000～45 000、以二硫鍵結合的同源二聚體糖蛋白,可作用于酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinases,RTK),是促血管生成的關鍵蛋白之一[23]。VEGF及其受體可由腫瘤細胞、免疫細胞、成纖維細胞和其他各種非內皮來源的細胞所表達,并介導腫瘤的形成[24]。VEGF及其受體在OSCC中高表達,且通過與內皮細胞受體結合來傳遞信號,從而調控內皮細胞的通透性、增殖和分化,促進血管生成、基質形成及腫瘤生長,因此,該蛋白是抑制腫瘤生長和轉移的關鍵靶點[25]。目前,抗VEGF 及其受體的藥物包括單克隆抗體或多激酶抑制劑,如貝伐單抗、索拉非尼和凡德他尼。貝伐單抗是一種抗VEGF-α的人源化單克隆抗體,已獲得 FDA 批準用于結直腸癌、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和腎細胞癌的標準化治療[26-28]。Ⅱ期臨床研究發現,Ⅲ/ⅣB-HNSCC(含 OSCC)患者對貝伐單抗、西妥昔單抗聯合順鉑及放射治療耐受性較好,2 a PFS和總生存(overall survival,OS)率分別為88.5%和 92.8%,其中最常見的 3 級毒性反應是淋巴細胞減少、黏膜炎和吞咽困難[29]。近年來一些小型Ⅱ期臨床試驗發現,貝伐單抗治療后可出現出血等不良反應。因此,尋找最佳劑量和毒副反應風險評估的生物標志物,在不影響療效的前提下盡可能降低出血風險,是貝伐單抗亟待解決的問題。索拉非尼是一種口服的多靶點激酶抑制劑,其通過抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶、VEGF受體 1、VEGF受體2、VEGF受體3、血小板衍生生長因子受體-β等多種靶點來抑制腫瘤細胞的生長和增殖,同時抑制腫瘤血管的生成[30];此外,索拉非尼通過下調 Mcl-1誘導腫瘤細胞發生凋亡,且與放射治療聯合治療OSCC具有協同效應,這一效應主要是通過抑制細胞核因子-κB活性及其調控的下游效應蛋白的表達來實現[31]。

1.3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑

mTOR作為一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,是磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B信號轉導通路的下游分子,可促進腫瘤的發生、侵襲、轉移和血管生成等[32]。磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(phosphorylate-mammalian target of rapamycin, p-mTOR)的過度表達與OSCC預后差有關[33]。mTOR抑制劑可抑制腫瘤生長,增加腫瘤細胞對輻射、細胞毒性藥物和 EGFR 抑制劑的敏感性[34-35]。但是,mTOR抑制劑水溶性和吸收能力差,生物利用度低。西羅莫司可在靜脈輸注后轉化為mTOR的前藥。OKUI等[36]研究發現,西羅莫司可在體外抑制OSCC 細胞 HSC-2 的增殖和遷移,并在體內抑制OSCC異種移植物的生長;該研究還發現,西羅莫司可通過阻斷mTOR 信號通路抑制破骨細胞生成和腫瘤細胞的增殖、遷移,從而抑制與 OSCC 侵襲相關的骨破壞,表明 mTOR 是骨腫瘤微環境中溶骨破壞的關鍵介質。

1.4 細胞周期素依賴性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)抑制劑

CDK及其調節因子的表達與惡性細胞的過度增殖有關,并在細胞周期調節和細胞轉錄中具有重要作用,已成為抗癌治療的天然靶點[37-39]。目前,許多 CDK 抑制劑(如夫拉平度、帕博西尼和瑞博西尼)在臨床試驗中被用于治療各種惡性腫瘤。夫拉平度是一種半合成的類黃酮類泛 CDK抑制劑,屬于第1代CDK抑制劑,是第1個用于臨床試驗的CDK抑制劑,也是研究最廣泛的CDK抑制劑[40]。有研究發現,夫拉平度不僅能直接抑制CDK1、CDK2、CDK4和CDK7等細胞周期依賴性激酶,還能抑制OSCC細胞的增殖活性,并呈時間和劑量依賴性。此外,夫拉平度還可阻斷 CDK 的激活途徑,觸發 Bcl-x 凋亡途徑,誘導 OSCC 細胞凋亡[41]。但是,夫拉平度在轉移性黑色素瘤、子宮內膜癌和多發性骨髓瘤等的Ⅱ期臨床研究中并未發現理想的臨床效果,也因其可導致骨髓抑制和腹瀉等不良反應,其作為單一癌癥治療藥物的研究被迫終止[42-44]。

1.5 環氧化酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2) 抑制劑

環氧化酶又稱前列腺素合成酶,是花生四烯酸轉化為前列腺素的限速酶,包含 COX-1和 COX-2 2個亞型。COX-2 在包括 OSCC 在內的許多癌癥中過度表達,但在正常黏膜中很少表達[45-46]。COX-2通過影響有絲分裂、細胞黏附、免疫監測、凋亡和血管生成等在腫瘤生長和增殖中發揮重要作用[47]。塞來昔布是一種選擇性非甾體抗炎藥,可抑制 COX-2活性。研究發現,塞來昔布可抑制人舌鱗狀細胞癌細胞的黏附、移動、侵襲和轉移[48]。此外,有研究表明,與單獨使用一種藥物相比,塞來昔布聯合西妥昔單抗能顯著誘導OSCC細胞凋亡,并抑制腫瘤生長[49]。厄洛替尼和塞來昔布聯合用藥也被證明能協同抑制 OSCC 細胞的生長[50]。

1.6 內皮抑素

內皮抑素是一種特異的內源性血管生成抑制劑,通過與內皮細胞上的硫酸乙酰肝素、整合素和核仁受體結合,促進內皮細胞凋亡,抑制 VEGF與內皮細胞的結合,從而抑制腫瘤細胞的增殖和血管生成[51]。研究報道,內皮抑素聯合化學治療對難治性腫瘤(包括 HNSCC、NSCLC和其他對化學治療不敏感的實體瘤)有顯著效果[52-53]。因此,內皮抑素被認為是治療 OSCC 的有效候選藥物。

2 免疫治療

HNSCC是一種免疫監視機制被抑制的惡性腫瘤,其發病機制是淋巴細胞絕對數減少,自然殺傷(natural killer,NK)細胞功能及抗原呈遞細胞的抗原呈遞功能下降,腫瘤浸潤淋巴細胞功能受損,而調節性 T 細胞功能增強,從而逃避T細胞免疫[54]。大量證據表明,細胞程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)/細胞程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)通路參與腫瘤免疫耐受和免疫逃逸。PD-1/PD-L1的結合可以啟動程序性 T 細胞死亡,誘導 Foxp3+CD4+調節性 T 細胞 (regulatory T cells,Treg) 的產生并增強免疫抑制性 Treg 的功能[55-56]。負調控信號通路導致的免疫抑制微環境是腫瘤逃離免疫系統的重要組成部分,阻斷該途徑可逆轉 T 淋巴細胞耗竭并恢復抗腫瘤免疫能力[57]。免疫檢查點抑制劑可阻斷 PD-1 和 PD-L1 的結合并協助免疫系統殺傷腫瘤細胞。目前,抗 PD-1 抑制劑包括納武利尤單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)等,抗 PD-L1 抑制劑有阿替利珠單抗(atezolizumab)等。FDA 已批準派姆單抗和納武利尤單抗用于治療順鉑難治性r/mHNSCC[58]。此外,FDA 批準以及正在進行臨床研究的用于治療HNSCC 的免疫相關制劑包括帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、伊匹木單抗、Toll 樣受體(Toll-like receptor,TLR)激動劑(VTX-2337)等。

2.1 帕博利珠單抗

帕博利珠單抗是一種針對人類細胞表面受體 PD-1 的高親和力人源化免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4,IgG4)-κ單抗。臨床研究證明,帕博利珠單抗可有效治療多種惡性腫瘤,且FDA 和歐洲藥品管理局已批準帕博利珠單抗用于治療黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和NSCLC[59]。此外,一項開放、多中心、Ⅰb期臨床試驗(KEYNOTE-012)發現,使用帕博利珠單抗治療r/mHNSCC的緩解率高達20%,且患者具有良好的耐受性[60]?；谏鲜鲅芯拷Y果,2016 年 8 月FDA批準帕博利珠單抗用于含鉑化學治療期間或治療后病情進展的r/mHNSCC 患者[61]。2019年一項隨機、開放的Ⅲ期臨床研究(KEYNOTE-048)結果顯示,與經典的標準治療EXTREME方案(西妥昔單抗聯合鉑類為基礎的化學治療)相比較,帕博利珠單抗單藥或聯合化學治療(順鉑或卡鉑聯合5-氟尿嘧啶)可為 r/mHNSCC 患者帶來更長生存獲益。鑒于其療效和安全性,帕博利珠單抗單藥獲批為PD-L1陽性 r/mHNSCC 的一線治療藥物,其聯合順鉑和5-氟尿嘧啶獲批為 r/mHNSCC的一線治療藥物[62];這標志著HNSCC全面進入了免疫治療時代。

2.2 納武利尤單抗

納武利尤單抗是一種人IgG4單克隆抗體,可與PD-1受體結合,阻斷其與PD-L1和PD-L2的相互作用,恢復人體免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用[63]。2016年一項隨機、開放的Ⅲ期臨床試驗(CheckMate 141)發現,與標準治療方案(甲氨蝶呤、多西他賽、西妥昔單抗)相比較,納武利尤單抗治療r/mHNSCC的OS更長;基于此,納武利尤單抗成為首個經Ⅲ期臨床試驗證實可顯著改善HNSCC患者生存期和生活質量的免疫制劑單藥,并被批準用于鉑類耐藥r/mHNSCC的二線治療[64]。

2.3 TLR激動劑

TLR是免疫反應的關鍵調節因子,HNSCC免疫治療的“助燃劑”。莫托莫德是一種選擇性的TLR8激動劑,可激活NK細胞、樹突狀細胞以及單核細胞來逆轉Treg 的免疫抑制功能,從而抑制腫瘤生長[65]。2017年,CHOW等[66]進行的TLR8激動劑莫托莫德與西妥昔單抗聯合治療r/m SCCHN患者的Ⅰb期試驗結果顯示,莫托莫德聯合西妥昔單抗用藥安全,藥物毒性在可接受范圍,有較強的抗腫瘤活性及藥效。目前,r/mHNSCC的一線標準治療方案是以鉑類為基礎的化學治療聯合氟尿嘧啶及西妥昔單抗,但患者的PFS和OS欠佳[67]。2018年,FERRIS等[68]研究顯示,與標準EXTREME方案(鉑、氟尿嘧啶、西妥昔單抗)相比,莫托莫德聯合EXTREME方案作為一線治療并沒有顯著改善r/mSCCHN 患者的PFS和OS,但HPV陽性口咽癌患者可獲益,且耐受性良好。

3 光動力療法(photodynamic therapy,PDT)

PDT是治療口腔癌(oral cavity cancer,OCC)極為敏感且特異性強的一種方法。PDT是應用特定波長光激活光敏劑藥物而產生活性氧 (reactive oxygen species,ROS),并通過氧化脂質、氨基酸和蛋白質誘導細胞死亡,以及破壞腫瘤血管系統和激活針對腫瘤細胞的免疫反應導致腫瘤細胞死亡[69-71]。PDT的主要不良反應與皮膚光敏性有關,新的光敏劑如5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid,5-ALA)可減少這種并發癥的發生。由 5-ALA 介導的 PDT (5-ALA-PDT)已用于治療多種頭頸部腫瘤,包括早期 OSCC,并取得良好效果[72-73]。此外,BHUVANESWARI 等[74]評估了二氫卟吩 E6 PDT與 EGFR 抑制劑尼莫珠單抗聯合治療OCC細胞系和 OSCC 異種移植腫瘤模型的療效,結果顯示,聯合治療可顯著減少腫瘤細胞增殖,下調腫瘤細胞中EGFR、Ki-67 和 CD31的表達,并抑制腫瘤生長。

4 納米治療

納米技術的發展為抗腫瘤治療提供了新的前景。納米載體可以保護藥物不被降解,使其持續釋放,并增加藥物的滲透性,將藥物選擇性地轉運到腫瘤組織中,從而重塑免疫力,最大限度地減少藥物毒性和相關不良事件[75]。當前的研究已有將納米載體與抗癌藥物(例如阿霉素、紫杉醇、順鉑等)或生物分子相結合,用于腫瘤局部給藥及納米療法的開發[76]。2021年,ADKINS等[77]研究顯示,與標準的EXTREME方案相比,納米顆粒白蛋白結合紫杉醇與西妥昔單抗和卡鉑方案并沒有延長r/m HNSCC患者的PFS,然而,該方案卻顯著延長了r/m HNSCC患者的客觀緩解率和OS。NBTXR3是一種新型的放射治療增強劑,由功能化的氧化鉿納米顆粒組成,通過一次性腫瘤內注射給藥,并通過放射治療激活,可誘導腫瘤細胞死亡,隨后觸發適應性免疫反應和長期抗癌記憶。2021年,HOFFMANN等[78]研究報道,對晚期口咽部鱗狀細胞癌老年患者行瘤內注射NBTXR3聯合調強放射治療具有良好的安全性,適合在該腫瘤患者群體中進行臨床Ⅱ期推薦劑量相關研究。

5 結論

近年來,鑒于對OSCC發病機制的深入研究,針對OSCC新的治療方法不斷出現,且Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗表明,分子靶向藥物和免疫治療相關藥物均能夠顯著提高OSCC患者的生存率、PFS 和OS,且靶向藥物具有高度選擇性、低毒性和高效治療的優點。目前,多種藥物及治療方案聯合治療OSCC的相關臨床試驗正在進行中,且結果顯示聯合治療的方案具有良好的協同效應。靶向治療、免疫治療、PDT及納米治療可能是 OSCC未來重要的治療方法,為OSCC患者帶來曙光。